$雅本化学(SZ300261)$ $金达威(SZ002626)$ $丰原药业(SZ000153)$
火兄注：最近在关注NMN行业，感觉这是一个尚待挖掘的金矿。NAD+的研究已经超过百年，而NMN作为补偿NAD+的直接前体，未来市场空间广阔。不过，NMN行业尚处于萌芽期，未来仍需要广泛的市场教育。
一、NMN概况
1.1 NAD+即辅酶Ⅰ
NAD+于1904年首次发现以来，已经经历了100多年的科学研究。随着科技的发展，NAD+逐渐走入了大众的视野。
1980年, 奥地利格拉茨大学医用化学系教授乔治·伯克迈耶（George Birkmayer）首次将还原型NAD+应用于疾病临床治疗。
2000年~2012年 发现NAD+能延长各种物种寿命，伦纳德•瓜伦特（Leonard Guarente）研究组、世界著名化学家史蒂芬 L. 布赫瓦尔德(Stephen L.Helfand)研究组、Haim Y.Cohen研究组分别发现NAD+能延长秀丽隐杆线虫寿命将近50%、能延长果蝇寿命大约10%-20%、能延长雄性小鼠寿命大于10%。
NAD+早已作临床药用，国内主要有注射用辅酶I和复合辅酶（辅酶A+辅酶I）。
1.2 NMN是NAD+的直接前体
NMN是烟酰胺单核苷酸的简称，是NAD+的直接前体物质，在体内迅速转换为NAD+，帮助维持充足的的NAD+，其抗衰老的作用通过NAD+实现。
2013年，哈佛大学David Sinclair 教授在权威刊物《cell》发表了一篇关于小老鼠重返青春的实验研究结果，小老鼠注射烟酰胺单核苷酸，即NMN。此时NMN正式走进大众视野，开启了抗衰老的不归之路。
2014年，David Sinclair 教授因发现NMN的逆转衰老效果而被评为“全球100位最具影响力人物”。
二. NAD+研究综述
NAD+又叫辅酶Ⅰ，存在每一个细胞中参与上千项反应。NAD+是三羧酸循环的重要辅酶，促进糖、脂肪、氨基酸的代谢，参与能量的合成；NAD+又是辅酶I消耗酶的唯一底物（DNA修复酶PARP的唯一底物、长寿蛋白Sirtuins的唯一底物、环ADP核糖合成酶CD38/157的唯一底物）。
三羧酸循环是人体三大营养（糖类、脂类、氨基酸）的最终代谢通路，也是糖类、脂类和氨基酸代谢联系的枢纽，三羧酸循环在体内提供了超过95%的能量，是生命体的能量枢纽。
Preiss-Handler途径：1957~1958年由Preiss及Hsndler发现，因此命名为Preiss-Handler途径。该途径从烟酸开始，经过烟酸磷酸核糖基转移酶（NAPRT）催化变成烟酸单核苷酸，经过NMNATI1~3酶的催化，变成烟酸腺嘌呤二核苷酸，然后再被催化成NAD+。
从头合成途径：该途径又叫犬尿氨酸途径。从食物中摄取的色氨酸开始，依次经过N-甲酰犬尿氨酸、L-犬尿氨酸、5-羟基-2-氨基苯甲酸、ACMS后变成喹啉酸，然后喹啉酸进入Preiss-Handler途径。色氨酸转成N-甲酰犬尿氨酸的IDO和TDO途径是从头合成途径的限制性步骤，ACMS也可以进入三羧酸循环。
NAD+经过三个消耗途径（sirtuins, PARPs, and the cADPR ）后变成烟酰胺，然后经过NAMPT催化后，变成NMN，NMN同样通过NMNAT1~3酶的催化转变成NAD+完成循环。有研究表明补救合成途径产生NAD+占人体NAD+总量的85%，补救合成途径中NAMPT酶是这个循环的限制步骤。NAD+的含量在这三个独立途径下保持平衡，补救合成途径是人体NAD+主要来源。NAD+会在一个75kg的成年人体内重复合成2~4次达到3g的水平。
2.1.2 NAD+消耗
生物体内的NAD+会被多种关键酶作为共同底物使用，参与大量至关重要的生物过程：
Sirtuins蛋白家族是一类进化上高度保守（从酵母菌到人类体内，这种蛋白都扮演着同样的功能）的去乙酰化酶，它们能够通过结合并消耗NAD+，对细胞的氧化代谢和压力抵抗做出调整。
PARPs是促使细胞对异常刺激做出反应的关键酶。严重的外界侵袭将会触发PARPs的持续性激活，从而造成NAD+耗竭，引发细胞死亡。
CD38则需要通过消耗NAD+来生产ADPR，2dADPR，NAADP和cADPR等二级信使，引导一系列生理活动，CD38目前被认为是衰老过程中NAD+水平下降的主要原因。
此外，神经细胞中的SARM1也是一种重要的NAD+消耗酶。
通过测量这些关键酶的米氏常数（Michaelis constant）可以发现，CD38和PARP1是细胞内最主要的NAD+使用者。尤其值得注意的是，CD38的表达会在衰老过程中显著升高，而抑制CD38和PARP1都能够显著提升组织中的NAD+，并且提升SIRT1的激活水平。
2.1.3 NAD+甲基化
NAD+在经由酶使用后，会被转变为烟酰胺（NAM），这些烟酰胺一部分会进入补救通路，被NAMPT再次转换为NAD+，剩余的部分则会在NNMT和CYP2E1酶的作用下发生甲基化，然后被机体通过尿液排出体外。由于NNMT的米氏常数远高于NAMPT，因此通常来讲机体内部的烟酰胺会优先被进行甲基化处理并排除体外。另外，提升肝脏中甲基化烟酰胺和NNMT的表达水平，能对SIRT1起到稳定作用，促进糖和胆固醇代谢。
2.1.4 NAD+系统性稳态
NAD+在各个组织间循环流通并形成稳态。不过， NAD+在各组织中的分布水平有明显差别。这部分上是由于NAD+合成酶表达的组织特异性所决定的。以烟酸为例，这种前体基本只能够被脾脏，小肠和胰腺的等器官转化为NAD+。
NR和NMN是两种能够直接显著提升细胞内NAD+水平的前体。NR由于分子相对较小，可以直接穿入细胞，被转化为NMN后再转化为NAD+。而NMN由于分子过大，曾被质疑是否能够直接进入细胞，然而近期有研究指出，小肠中的Slc12a8蛋白能够直接将NMN转运进细胞内部。
总体来讲，目前学界对NAD+稳态的的理解依然较为粗糙，虽然模型已经初具体系，但仍有大量关键细节缺失，探明并进一步完成现在模型中缺失的细节，应当是今后研究的重点。
2.2 NAD+生理功能
2.2.1 NAD+维持氧化还原稳态
维持细胞内氧化物与抗氧化物的平衡，是细胞保持正常生理功能的关键。但是，污染物、营养波动和感染等不良刺激，都会导致活性氧的大量产生，破坏氧化还原稳态，对DNA和蛋白质等生物大分子造成破坏，引发细胞非正常死亡和炎症反应。
研究显示，NAD+不足会加剧疾病中氧化应激反应的剧烈程度，而补充NAD+则能通过提升谷胱甘肽和一系列抗氧化酶的水平和活性，起到氧化保护作用。此外，包含SIRT3在内的众多NAD+依赖酶，也能够对ROS生产酶的活性进行调控，进而保护生物体内的氧化还原稳态。
2.2.2 NAD+维持基因组稳定
NAD+除了能够介导Sirtuins和PARPs对DNA损伤进行修复外，它自身也是NHEJ（非同源性末端接合，一种重要的DNA修复机制）的必要组成部分。缺乏NAD+会造成严重的DNA损伤修复障碍，造成大量DNA损伤累积，引发基因组不稳定。
2.2.3 NAD+调节免疫力及炎症水平
NAD+除了自身能够通过提升溶酶体功能减缓过高的炎症水平外，其代谢过程中必要的NAMPT酶也是调控免疫力的重要环节。NADPH所介导的氧化还原信号亦是细胞免疫机制的关键组成部分。
2.3 NAD+代谢异常引起的病变
研究发现随着年龄的增长，NAD+骤减。原因是，随着年龄增长，NAD+消耗路径中的CD38对NAD+的消耗成倍增加，导致NAD+在人体内的含量降低。
辅酶NAD+参与了生物体内大量关键的生理过程，它的代谢异常将会严重影响细胞和组织的健康。通常来讲，根据组织类型的不同，细胞内的NAD+水平会在0.2~0.5毫摩之间波动。但是任何生理刺激或细胞压力都会大幅影响NAD+的稳态，造成代谢异常。
2.3.1 NAD+与感染
外部病原体造成的感染通常会导致机体生成大量的ROS，进而对包括DNA在内的生物大分子造成破坏，而NAD+则能通过激活PARPs进行损伤修复。同时，PARPs还能通过NF-κB对CCL2-CCR2信号通路进行调控，激活NK细胞，对病毒进行清除。同样依赖于NAD+的Sirtuins和CD38+也都是机体对抗感染的主要方式。
目前已知有数种病毒的感染都会严重影响NAMPT和QPRT等NAD+关键合成酶的翻译，造成机体NAD+水平大幅下降，加剧感染对机体造成的侵害。
2.3.2 NAD+缺乏加速衰老
大量实验数据显示，人体多种组织中的NAD+水平会随着年龄增长而下降。目前学界认为，这种现象是由NAD+消耗的增加或其合成能力减弱所导致的。目前对于后者的研究主要集中在NAMPT上，然而相关研究存在许多争议和矛盾结果，相比之下，NAD+消耗加剧方面的证据则要更加充分。
NAD+水平下降是生物功能紊乱的主要驱动因素之一，大量动物实验显示通过NR和NMN对NAD+进行补充，能够起到延缓衰老和延长寿命的功效。
2.3.3 NAD+下降引发线粒体功能异常
线粒体功能异常是衰老的9大标识之一，而NAD+不足则是引发这一现象的罪魁祸首。细胞核内的NAD+下降会严重影响线粒体相关基因的表达，而细胞质中的NAD+则能够通过调控氧化酶和还原酶的活性，对线粒体进行保护。通过NAD+补充剂等方式恢复NAD+水平，则能在多种衰老模型中显著改善线粒体功能。
2.3.4 NAD+与氧化应激
NADH与NADPH间的相互转换，是细胞进行还原反应的关键资源，维持正常的NADH/NADPH比值，够显著缓解细胞的氧化应激，而NAD+则是该比值的核心调节者。此外，依赖于NAD+的PARPs和Sirtuins也都是重要的氧化应激调节剂。
2.3.5 NAD+与昼夜节律
Sirtuins对分子钟蛋白Cry，Per和Bmal的调控能力，是细胞维持昼夜节律的必要因素。
2.3.6 NAD+与肿瘤发生过程中的代谢重编辑
细胞在癌变过程中，为了增强对压力的抵抗和满足无限增生的需求，会将自身的葡萄糖代谢模式转换为有氧糖酵解。这种特殊的代谢模式会将大量的NAD+转化为NADH，从而彻底改变细胞内的NAD+/NADH比值，这种转变会导致细胞生产大量ROS，造成更进一步的DNA损伤，氧化应激和炎症，加速癌症恶化进程。
NAD+水平的降低还会影响PARPs和Sirtuins的活性，这两种NAD+消耗酶与癌症的关系目前尚不明晰：
2.3.7 NAD+与代谢疾病
NAD+水平在2型糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪肝模型的组织细胞中有明显下降，而通过补充NMN和NR或改变关键代谢酶表达等方式提升NAD+水平，都能有效改善这三种代谢疾病的部分病理。
2.3.8 NAD+与肾衰竭
在小鼠的肾衰竭模型中，PARPs会被大量激活，造成NAD+高度损耗，同时，肾脏中的NAD+合成能力也会出现下降，两者相互作用引发了组织内NAD+水平的骤降，引发更严重的连锁反应。
NAD+同时也在多种常见的神经退行性疾病，心血管疾病中扮演重要角色。
2.4 补充NAD+的治疗潜力
2.4.1 NAD+前体：NMN
鉴于NAD+的减少是衰老和诸多衰老相关疾病的标志，因此补充NAD+成为了一种极具前景的抗衰延寿和疾病治疗策略。
目前提升NAD+水平的策略主要分为两类，一是利用NAD+前体对NAD+进行补充，二为通过抑制PARPs和CD38等关键的NAD+消耗酶来减少NAD+的消耗。
动物实验显示，NMN能够迅速的提升细胞内的NAD+水平，并且安全性极高。长期摄入NMN能大幅提升糖尿病小鼠的胰岛素抵抗，并将包括线粒体功能和基因表达在内的生理过程恢复至年轻状态。NMN还能大幅改善衰老引起的神经问题和认知功能。
虽然目前有大量证据显示摄入体内的NMN会立刻被多种器官迅速吸收，但这其中的实际机制依然需要进一步的研究确认。另一方面，NMN的组织特异性问题也急需解决。
NAD+前体：NR
在实验中，NR对NAD+造成的系统性提升效果十分出色，目前这款前体正在有计划的进行大量临床测试。更重要的是，NR的运输机制目前相对明晰，它可以直接通过ENTs被转入细胞，并被代谢为NMN后再转化为NAD+。
近期还有数家机构开始研发全新的还原型NR（NRH），试图进一步提升NR的稳定性，从而加强NR的功效。
NAD+前体：NAM和NA
口服摄入的NAM（烟酰胺），绝大部分会先被肠道菌转化为NA（烟酸）。虽然NAM在治疗代谢类疾病中表现出了相当显著的功效，但是NAM的数项副作用严重限制了它更广泛的应用。首先，NAM对SIRT1具有极强的抑制作用。其次，由于其特殊的代谢途径，长期摄入NAM会造成严重的甲基化流失现象。
NA在对于血脂异常的治疗效果优异，但由于这种物质对G蛋白偶联受体GPR109A的激活效果会造成皮肤潮红等不理想的副作用，再加之自身极强的组织特异性，在使用中也受到了诸多限制。
2.4.2 其他NAD+提升方式
运动、禁食、葡萄糖限制和热量限制等方式，都能有效增强生物体内关键NAD+合成酶的表达和活性，从而提升机体的NAD+水平。
目前减少NAD+消耗的策略主要集中于抑制PARPs（使用奥拉帕尼，尼拉帕尼等处方药物）和CD38（使用黑豆多酚和槲皮素等物质）。
三. NAD+/NMN临床研究
3.1 NAD+补充剂烟酸降低死亡率11%
1965年~1985年美国进行了一项名为“Coronary Drug Project”长达20年的临床试验，本来这个实验是为了分析心肌梗死患者服用降脂药是否会降低5年内死亡率，但采用了烟酸这种NAD+补充剂的双盲试验，可谓搂草打兔子。
在15年的临床试验中，1119人服用烟酸，2789人服用安慰剂，最后统计发现：实验组比安慰剂组的全因死亡率低11%。
实验组比安慰剂组，心脏病和癌症的死亡率均降低。
3.2 NMN临床
披露的NMN临床有4例，日本有3例NMN临床试验美国有1例。广岛大学最近公布长期口服的NMN中期临床试验：NMN提升了Sirtuin1水平，有助于辅助癌症治疗；庆应大学在结束了I期临床的基础上，于2017年开启了II期临床；美国华盛顿大学则于2017年开启了针对的是对糖代谢的I期临床。除了披露的临床试验据报道，Sinclair Metrobio study的NMN临床已经结束了一期，在进行二期临床。
NMN是在近几年才广受关注，动物实验相对更多：
3.3 NAD+补充剂临床汇总（资料来源：
网页链接）
从上述汇总来看，临床研究更多的是烟酸和NR，NMN实际人体临床试验并不多。不过，作为NAD+的最直接前体，NMN的作用可以从这些试验中得出结论。
四.NMN竞争态势
4.1.1 NMN原料药厂家：邦泰生物工程（深圳）有限公司
邦泰生物号称全球第一家量产NMN原料药，具体产能不清楚。
4.1.2 NMN原料药厂家：江苏诚信药业有限公司
从诚信药业的官网来看，公司也可以量产NMN原料药及其他辅酶产品，同样产能不清楚。
4.1.3 NMN原料药厂家：音芙医药科技（上海）有限公司
4.1.4 NMN原料药厂家：基因港（香港）生物科技有限公司
2004年成立至今十几年的时间，总计投入近2亿美元的研发成本，才成为目前全球唯一一家掌握酶法全产业链，并在产业链条各个步骤拥有世界领先技术的公司。自2013年开始利用全酶法研发生产NMN到2017年，也经历了4年时间才得以成功。
基因港是目前披露投产产能最大的NMN原料药企业。
4.1.5 NMN原料药厂家：雅本化学
根据雅本化学公司官网以及美国子公司官网披露，NMN原料药产能每年超过10吨。
4.2.1 NMN品牌：京东国际
京东国际NMN相关产品包括1200多个。
按照销量排名，艾沐茵、莱特维健、HerbalMax等品牌销量靠前，但整体销量并不大。
4.2.2 NMN品牌：天猫国际
按照综合排名，天猫国际NMN相关产品数量也非常多。
按照销量排名，天猫品牌与京东同类产品相差较大。
由于核心品牌均在京东国际销售，而部分品牌并不在天猫销售。因此，以下主要分析京东国际部分品牌情况。由于京东国际存在默认评价，评价数与实际成交单数基本相同，因此重点分析相关品牌的评价数情况。
4.3.1 NMN品牌：HerbalMax
按照NMN产品的评价数，HerbalMax的总评价是排名靠前的。但总评价仅仅5万多一些，这充分说明NMN产品渗透率非常低。
4.3.2 NMN品牌：艾沐茵（基因港）
基因港虽然已经投产100吨工厂，但是评价数并没有大幅增长。这表明销售情况不如预期。
4.3.3 NMN品牌：莱特维健（Wright Life)
莱特维健原料药不知道是否自产，评价数还是比较靠前的。
4.3.4 NMN品牌：Doctor's Best（金达威）
金达威原料药目前应该也是外购，7月上市，虽然总评价数超过1.5万，但到目前为止，NMN在京东国际仅仅有1000多评价，而且大部分是默认评价，实际好评只有100+，销售不能说好。
4.3.5 NMN品牌：Wholly You（雅本化学）
雅本化学的Wholly You 9月底上市，目前已经有840条评价，预计很快将赶上金达威。最近的促销，对Wholly You 的销售功劳不小。
五. 总结
1. 100多年的研究，充分证明了NAD+的作用，NMN作为最核心前体，未来市场空间广阔
2. 按照未来每瓶价格400-500元，每人每年支出5000元；我国40岁以上人口5亿人，渗透率10%估算，市场空间超过2500亿元。
3. NMN原料大规模生产还有一定的技术壁垒，长期看成本优势将是相关公司是否胜出的核心因素。
4. 从核心品牌销售情况看，目前市场渗透率很低，市场仍需培育。相关公司的价值尚处于萌芽期，未来成长空间巨大。