Henlius 复宏汉霖 今天
随着肿瘤免疫治疗的快速发展，抗PD-1单抗、抗PD-L1单抗、抗CTLA-4单抗等第一批肿瘤免疫治疗药物在临床中的应用也愈发广泛与成熟。为了进一步开拓肿瘤免疫治疗的可能性，改善现有免疫治疗药物单药疗效有限的瓶颈，更多新兴靶点逐渐走到了抗癌新药研发的舞台中央，吸引了越来越多的关注。其中CD73和CD47是两个颇具联合用药前景的新兴肿瘤免疫治疗靶点，目前全球范围尚无针对这两个靶点的药物获批上市。近期，复宏汉霖针对这两个靶点的临床前研发也取得了关键进展，我们为此邀请到了这两个项目临床前研发的负责人、复宏汉霖中国台北研发中心的曾琪铃博士接受专访，为大家介绍CD73和CD47相关研发进展与未来的临床应用潜力。
Q1
CD73能够通过调节肿瘤微环境而影响免疫系统对肿瘤的抑制作用。HLX23是复宏汉霖自主研发的能够特异性抑制CD73活性的单克隆抗体，能否为我们简单的介绍下HLX23的作用机制与研发进展？
曾琪铃博士：CD73是一种酶，在肿瘤细胞以及肿瘤微环境中的一些免疫细胞中均有表达，能够催化磷酸腺苷（AMP）转化为腺苷，从而导致肿瘤微环境中腺苷的积累。肿瘤微环境中的腺苷与T细胞表面的腺苷受体结合后会抑制T细胞的抗肿瘤作用。通过特异性识别并抑制CD73的作用，HLX23能够降低肿瘤微环境中的腺苷水平，改善肿瘤微环境，增强T细胞的免疫作用。目前我们已经基本完成了HLX23的临床前评估工作，有望于今年年底或明年年初递交临床试验申请。
Q2
HLX23区别于其他在研CD73抑制剂的特征是什么？未来复宏汉霖对于HLX23的临床研发方向如何？
曾琪铃博士：HLX23一个比较重要的特征是其能够促进肿瘤细胞和免疫细胞表面CD73的内吞。常见的抗体分为IgG1、IgG2、IgG3和IgG4等四种亚型，目前国际上进展较快的两个CD73抑制剂分别属于IgG1抗体和IgG1部分结构与IgG2部分结构组成的融合抗体。在我们针对CD73这个靶点进行抗体筛选的过程中，发现IgG2类抗体可以造成比较好的内吞效果，所以我们最终选定了属于IgG2的HLX23作为候选抗体。
目前我们已经解析出了HLX23的抗体结构，并预测出其与CD73的结合位点。根据我们检索到公开资料的显示及预测，HLX23与靶点的结合位点和国际上进展较快的其他CD73抑制剂并不完全相同。在体外研究中，HLX23与靶点的结合能力以及对靶点的抑制效果与国际上进展较快的CD73抑制剂水平相当；而在动物体内研究中，我们发现HLX23对于三阴性乳腺癌的抑制效果突出，我们也非常期待未来能够在相关临床研究中对这些结果加以验证。
除了三阴性乳腺癌，还有很多其他类型肿瘤表面也都有CD73的表达。临床上也有研究发现CD73高表达的肿瘤与PD-L1高表达的肿瘤类型区别较大。因此我们认为CD73也有望成为重要的生物标志物，与PD-L1这一当前应用较多的生物标志物互为补充。将来临床上可以考虑筛选CD73高表达的患者，这类人群可能因PD-L1低表达而不适用于PD-1/PD-L1抑制剂。此外， HLX23对肿瘤微环境的改善有望与PD-1/PD-L1抑制剂的作用产生协同增效的效果，我们已在体外实验中证实了HLX23和HLX10联用可以加强T细胞的反应，另外也有文献研究显示CD73抑制剂能够增强PD-1抑制剂的抗肿瘤活性[1]。未来联合疗法也将是HLX23临床研发的重要方向。
Q3
目前已经成药的肿瘤免疫靶点多为T细胞相关靶点，而CD47是大家比较陌生的巨噬细胞相关靶点。能否请您也简单的介绍下这一靶点？
曾琪铃博士：巨噬细胞也是一种免疫细胞，能够识别并吞噬肿瘤细胞。但大部分肿瘤细胞表面都会表达CD47，甚至出现CD47高表达的情况，而CD47能够和巨噬细胞表面的受体SIRPα相互作用，产生“别吃我”的信号，抑制巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，这也是肿瘤细胞的一种自我保护机制。目前大部分肿瘤免疫治疗，如比较成熟的PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂和尚未成药的TIGIT抑制剂、LAG3抑制剂等，均为针对T细胞的调控治疗；而CD47抑制剂能够解除针对巨噬细胞的抑制信号，是对当前免疫治疗手段的重要补充。
Q4
HLX24是复宏汉霖自主研发的抗CD47单抗，与其他在研CD47抑制剂相比，HLX24具有哪些独特的优势？未来的应用前景如何？
曾琪铃博士：CD47抑制剂在研发过程中最常遇到的挑战是红细胞溶血问题。因为CD47也会在红细胞表面表达，抗CD47单抗进入人体后，与红细胞表面的CD47结合就会造成红细胞被吞噬而产生红细胞溶血。目前国际上进展最快的CD47抑制剂也面临这个问题，其解决方法是通过设定特殊的给药剂量方案来避免产生严重的红细胞溶血。
针对CD47这个靶点，我们也是尝试了多次之后才获得了HLX24这款候选抗体。我们筛选出的第一代先导抗体也会导致红细胞溶血，第二代先导抗体虽然解决了红细胞溶血的问题，但我们评估认为第二代先导抗体的作用活性可能不如其他在研CD47抑制剂。对此我们并不满意，又进行了针对性的抗体工程改造，终于筛选到了HLX24。我们最近完成的动物体内试验证实HLX24不会产生红细胞溶血的问题，安全性非常好；同时体外研究和动物体内研究结果显示HLX24的作用效果与国际上进展最快的CD47抑制剂相当。这些临床前的证据表明，HLX24在保持作用效果的基础上具有更加优异的安全性。
目前CD47抑制剂的研发主要在血液肿瘤领域，已有初步的临床证据显示CD47抑制剂与利妥昔单抗组成的联合疗法对于一些血液肿瘤的疗效非常突出，我们也希望HLX24未来能够和我们的汉利康®（利妥昔单抗）以及其他产品组成联合用药方案，继续深化复宏汉霖在血液肿瘤领域的布局。
参考文献
[1] Allard B, Pommey S, Smyth M J, et al. Targeting CD73 enhances the antitumor activity of anti-PD-1 and anti-CTLA-4 mAbs[J]. Clinical Cancer Research, 2013, 19(20): 5626-5635.
关于复宏汉霖
复宏汉霖（2696.HK）是一家国际化的创新生物制药公司，致力于为全球患者提供质高价优的创新生物药，产品覆盖肿瘤、自身免疫疾病等领域。自2010年成立以来，复宏汉霖已建成一体化生物制药平台，高效及创新的自主核心能力贯穿研发、生产及商业运营全产业链。公司在中国上海、中国台北和美国加州均设有研发中心，按照国际GMP标准进行生产和质量管控，位于上海徐汇的生产基地已获得中国和欧盟GMP认证。
复宏汉霖前瞻性布局了一个多元化、高质量的产品管线，涵盖20 多种创新单克隆抗体，并全面推进基于自有抗PD-1单抗HLX10的肿瘤免疫联合疗法。继成功推出首个国产生物类似药汉利康®（利妥昔单抗）后，首个国产曲妥珠单抗HLX02（欧盟商品名：Zercepac®）在欧盟获批上市，成为首个登陆欧盟的“中国籍”单抗生物类似药，曲妥珠单抗HLX02及阿达木单抗HLX03也有望于今年在国内获批上市。公司亦同步就10个产品、8个联合治疗方案于全球范围内开展20多项临床试验，产品对外授权覆盖全球近100 个国家和地区。