长江证券-医疗保健行业CD3双抗~实体瘤篇：挑战与机遇并存，创新设计或带来突破
2024-07-03
CD3双抗针对实体瘤适应症的药物开发价值巨大，但困难重重。CD3双抗能够将CD3+ T细胞与表达TAA的肿瘤细胞进行衔接，从而使T细胞激活并释放穿孔素和颗粒酶等物质对肿瘤细胞进行杀伤，这种创新疗法已经在多种血液瘤中顺利成药，但在实体瘤上却屡屡碰壁。须知几乎90%的新诊断癌症都是实体瘤患者，并且现有疗法也仅有有限的药物可以对实体瘤产生持续的响应，CD3双抗在实体瘤领域必有可为。目前CD3双抗针对实体瘤的开发主要存在以下几个难题：1）实体瘤缺乏理想的TAA靶点；2）实体瘤中可用T细胞数量有限尤其是冷肿瘤；3）实体瘤中T细胞大多数处于耗竭状态；4）实体瘤TAA高度异质性容易产生耐药。此外，CRS风险与On-target off-tumor毒性也是难以避开的一大难题。
靶点选择与结构设计是必修课，联合用药或多靶点设计亦值得探索。针对实体瘤开发中的难题，可以通过靶点选择、结构设计、亲和力调整等多个策略来谋求突破。1）靶点选择：On-target毒性的产生大多是因为实体瘤缺乏高特异性的TAA靶点，因此应当尽可能筛选出一些高特异性靶点例如HLA gp100；2）调整TAA抗体臂与CD3抗体臂比例，并且调整其相对结合活性，例如经典的2+1设计，用以扩宽药物治疗窗口；3）前药设计：利用肿瘤微环境与正常组织环境的差异设计出肿瘤位置定点释放的CD3双抗，提高药物安全性；4）联合用药或多靶点设计：对于冷肿瘤而言，核心在于肿瘤微环境中缺乏足够可用的CD3+ T细胞，因此还可以考虑增强T细胞浸润或改善TIL能力的一些策略。
DLL3和TCR率先突破，多个靶点展现积极数据，实体瘤静待花开。CD3双抗针对实体瘤的开发仍在如火如荼地进行，涉及DLL3、Claudin18.2、EGFR、PSMA等多个热门靶点。凭借在靶点选择、结构设计和前药等开发策略的熟练应用，部分靶点已经顺利成药或看到了突破性的早期临床数据。例如：1）TCR/CD3双抗：属于TCR疗法的一种，借助TCR与HLA的免疫突触能够筛选出一些特异性比较高的TAA靶点比如gp100、PRAME等，前者已经顺利成药；2）DLL3/CD3双抗：全球首个DLL3/CD3双抗Tarlatamab已获批用于治疗ES-SCLC，但美中不足的是其较高的CRS风险，泽璟制药开发的ZG006采用2+1抗体设计，或有更优临床表现；3）CLDN18.2/CD3双抗：信达生物的IBI389在G/GEJ癌和胰腺癌上面均观察到了积极的早期疗效数据，后续还有AZ/和铂医药、齐鲁制药、安进/百济神州等多个产品或将验证POC；4）EGFR/CD3双抗：EGFR容易产生皮肤毒性等On-target毒性，目前设计策略大多选择了前药或遮蔽肽处理，CytomX的CX-904与Janux的JANX008分别在胰腺癌、NSCLC中看到积极的早期疗效，并且安全性明显提高；5）PSMA/CD3双抗：前列腺癌暂无免疫疗法可用，Janux开发的JANX007已经在前列腺癌中展现出了不弱于其他疗法的治疗潜力，有望打破这种窘境。