平安证券-医药行业ADC药物全景图系列：新技术平台崭露头角，乳腺癌治疗迎来突破
2024-06-13
截至2023年底全球已有15款ADC获批上市，2023年已上市ADC药物全球销售额合计超过100亿美元，两款HER2 ADC规模超过20亿美元：①第一三共和AZ联合研发的重磅HER2 ADC德曲妥珠单抗（Enhertu），2019年12月在美获批HER2阳性乳腺癌，2022年8月在美获批HER2低表达乳腺癌，适应症的突破推动产品高速放量，2022年Enhertu全球销售额12亿美元，2023年反超恩美曲妥珠单抗，达24.56亿美元；②罗氏开发的恩美曲妥珠单抗，2022年全球销售额达21.83亿美元，2023年在Enhertu的竞争下，销售略有下滑达21.26亿美元。此外吉利德旗下Trop2 ADC戈沙妥珠单抗（Trodelvy）和安斯泰莱&Seagen合作开发Nectin4 ADC维迪西妥单抗（Padcev）2023年全球销售额均突破10亿美元，2023年2月Trodelvy在美新增获批HR+/HER2- BC，2023年4月Padcev在美新增获批联合K药一线治疗UC，新适应症开拓对应带动产品销售增长。截至2024年6月全球已有1000+ ADC管线在研，超过60%处于临床前阶段，5款处于上市申请阶段：分别为第一三共/MSD合作开发的patritumab deruxtecan（HER3 ADC）、第一三共/AZ合作开发的德达博妥单抗（Trop2 ADC）、科伦博泰博度曲妥珠单抗（HER2 ADC）、科伦博泰芦康沙妥珠单抗（Trop2 ADC）和Medac&Byondis合作研发的Trastuzumab duocarmazin（HER2 ADC）。
第三代ADC代表药物Enhertu全方位布局乳腺癌适应症，奠定HER2 ADC王者地位。AZ/第一三共联合开发的HER2 ADC重磅产品Enhertu（DS-8201）从ADC结构优化设计、临床试验开发节奏、后续在研方案布局等为后来者作出表率：（1）从ADC结构优化上，不同于T-DM1的不可裂解连接子，Enhertu首次应用四肽连接子，PKPD数据表现为优异的循环稳定性且清除率低，此外通过定点偶联技术，Enhertu的DAR值为8，是T-DM1的2倍以上（DAR=3.5）；在毒素payload上，Enhertu选择DNA损伤剂Dxd，不同于T-DM1的微管蛋白抑制剂，DNA损伤剂发挥毒素杀伤作用不依赖于细胞分裂周期。（2）从临床开发节奏上：Enhertu从后线起步，逐步向前线布局，2019年12月在美加速获批治疗3L+ HER2阳性乳腺癌；与T-DM1头对头直接打败T-DM1获批2LHER阳性乳腺癌；而后进一步探索HER2低表达人群，HER2低表达适应症2022年8月在美获批，2023年7月国内获批，将HER2 ADC应用市场从HER2阳性乳腺癌（占乳腺癌~15%）拓展至HR+/HER2-（占乳腺癌达~70%）；（3）后续在研全方位布局乳腺癌：DB-06在往前探索HER2更低表达的患者；DB-09探索联合或部联合K药一线治疗BC（临床3期），DB-05探索辅助治疗HER2阳性BC（临床3期），DB-11探索新辅助治疗高风险HER2阳性早期BC（临床3期）。Enhertu作为乳腺癌ADC产品标杆，全方位的探索不断打破市场规模天花板，乳腺癌适应症国内在研进度靠前的有：科伦博泰博度曲妥珠单抗（HER2 ADC）和芦康沙妥珠单抗（TROP2 ADC）国内上市申请中，百利天恒BL-M07D1（HER2 ADC）临床3期，BioNTech&映恩生物DB-1302（HER2 ADC）临床3期，石药集团SYA1501（HER2 ADC）临床3期，恒瑞医药SHR-A1811（HER2 ADC）临床3期等。
ADC治疗预后差异质性强的乳腺癌亚型（三阴性乳腺癌）中推荐级别靠前，Trop2靶点治疗三阴性乳腺癌大有可为。三阴性乳腺癌（TNBC）与其他乳腺癌亚型相比，异质性强、侵袭性强、易复发且预后较差，约占全部乳腺癌15%-20%。对于TNBC患者一线治疗推荐化疗或化疗联合免疫治疗，一线治疗失败后首选ADC治疗（Enhertu和戈沙妥珠单抗）。研究证实Trop2靶点在80%以上转移性TNBC患者高表达，目前科伦博泰SKB264（Trop2 ADC）末线治疗TNBC国内已于2023年12月申请上市，一线治疗PD-L1阴性TNBC国内3期中，辅助治疗TNBC海外3期中（MSD主导）；AZ&第一三共DS-1062（Trop2 ADC）一线治疗PD-L1阴性TNBC、辅助治疗TNBC、联合度伐利尤单抗一线治疗PD-L1阳性临床3期中；百利天恒EGFR&HER3双抗ADCBL-B01D1末线治疗TNBC国内3期中。
投资建议：自2010年全球首款ADC上市以来，ADC药物研发围绕抗体、连接子、毒素不断优化改进，作为兼具“高效与靶向化疗”的魔法子弹，一方面单药治疗突破后线治疗或靶标低表达困境，另一方面与免疫疗法IO联用潜力挑战前线已上市药物的地位。ADC药物创新在研呈现“后来者居上”、“突破0-1后，强者有望恒强”的态势，前者主要源于后来者始终可就抗体、连接子、毒素三部分优化改进，进一步提高疗效和/或降低毒性，后者主要源于产品实现0-1是对公司ADC研发平台、ADC多环节生产工艺等的正反馈验证，在此基础上有望不断产出。因而针对该领域，我们建议关注管线靠前和/或产品、平台获海外Pharma认可的企业：科伦博泰（核心产品Trop2 ADC海外已开展9项全球3期，2024年ASCO大会上公告TNBC和NSCLC数据，结果优异；SKB264末线治疗TNBC已于2023年12月国内申请上市）、百利天恒（BL-B01D1双抗ADC国内已启动6项临床3期，海外治疗NSCLC临床1期入组中，海外由合作伙伴BMS主导；BL-M07D1 HER2 ADC与恩美曲妥珠单抗头对头国内3期中）、恒瑞医药（截至2024年6月，公司已有19款ADC在研，国内在研布局数量位居第二，仅次于杭州多禧生物，公司已有3款（分别为Claudin18.2 ADC；Trop2 ADC；HER2 ADC）临床3期中，3款（分别为CD79b ADC；HER3 ADC；Nectin4 ADC）临床1/2期）等。