康宁杰瑞HER2双表位ADC分析
BiG生物创新社 2024-04-22
康宁杰瑞KN046治疗晚期鳞状sqNSCLC的临床III期临床，OS暂未达到统计学显著性差异未能成功揭盲，导致公司股价下挫超60%。KN046治疗NSCLC的III期临床一波三折，数据问题仍旧悬而未决，在KN046的期待落空后，市场对其兴趣减淡。随着ADC药物的热潮席卷全球，HER2双表位ADC JSKN003得到了更多关注
抗体部分的设计。JSKN003的抗体部分是利用公司Fc异二聚体平台技术开发的HER2双特异性抗体，可同时结合 HER2的两个非重叠表位，即曲妥珠单抗和帕妥珠单抗结合的两个表位。双表位有助于连接细胞表面HER2受体，初始HER2受体聚集（单抗+单抗的物理混合无此效果），能够增强抗体引起的受体内化作用。类似的双表位HER2 ADC，还包括Zymeworks的Zanidatamab Zovodotin（ZW-49）和阿斯利康的MEDI4276。KN046抗体引入了KiH突变技术和自主研发电荷网络的异源二聚体制备技术，可以有效的防止Knob重链配对，并最大程度减少同源二聚体的形成，提高双抗体产率。
偶联方式。JSKN003基于糖基化定点偶联，DAR值为3-4；公司“一酶两步”糖定点偶联技术，第一步在β-1,4-半乳糖基转移酶的催化下，UDP-GalNAz被转移至抗体的末端已酰葡萄糖胺上，从而引入叠氮基团；第二步则为通过点击化学的方法将payload偶联至糖基化修饰的抗体上。糖基化偶联的ADC具有更高的稳定性，能够降低毒素在血液循环中脱落风险。专利披露数据，显示在人血清中孵育7天后，糖基化偶联的HER2双抗ADC在DAR值能够保持为4，而DS-8201重链DAR值则由6降至2。
Payload。根据康宁杰瑞专利中披露的双抗ADC示意图，payload基本沿用了DS8201基础结构，即GGFG linker+DXd毒素，linker部分的PEG4链提升ADC亲水性。
HER2低表达和曲妥珠耐药人群是HER2 ADC的重要市场机会。以曲妥珠单抗为代表的HER2靶向药物为乳腺癌患者带来显著的临床获益，Her2高表达仅占整体的15%，而Her2低表达乳腺癌患者约占45-55%，传统的Her2单抗疗法在低表达人群中的临床获益欠佳。此外，临床上约14%-31%的早期乳腺癌和几乎全部晚期乳腺癌会对曲妥珠单抗产生原发性或继发性耐药。除此之外Her2疗法耐药机制产生的原因复杂多样，包括HER家族突变使得下游信号通路激活、HER2和HER3突变、HER2表位丢失或掩蔽和代偿通路激活等等。以曲妥珠抗体为基础的DS-8201在HER2低表达中临床获益率存在提升空间。DESTINY-Breast04研究结果显示，DS-8201在HER低表达患者（HR-\HR+）中临床获益率为62.5%、71.2%，仍存在30%~40%患者无法临床获益。