$百济神州(BGNE)$ $百济神州-U(SH688235)$

ASH2023百济公布的BGB-16673 I期爬坡数据，效果看起来非常不错（BTK/BCL2经治都显示不错疗效，Pirtobrutinib经治的也看到疗效），大有超越Pirtobrutinib迹象啊。虽然还有些安全性问题，但是Pirtobrutinib同样毒性不小。百济在两三年后将凑齐强大的血液瘤三剑客: 泽布替尼，Sonrotoclax和BGB-16673

BGB-16673-101；NCT05006716入组患有R/RCLL、WM、MCL、MZL、非生发中心B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)或Richter征转化(RT)的至少接受两线及以上治疗（RT>=1种）。BGB-16673每日口服给药，28天为一个周期。

结果：截至2023年05月26日，在5个剂量水平(50mg，4；100mg，9；200mg，9；350mg，3；500mg，1)入组了26例患者（10例CLL，4例MCL，2例MZL，4例WM，4例FL，1例DLBCL，1例RT）。中位年龄为70.5岁（范围：25-83岁）。既往治疗的中位数为3.5（范围：2-9），包括共价BTKi（n=21；10例CLL、4例WM、4例MCL、1例MZL、1例RT、1例DLBCL）、BCL2抑制剂（n=12；9例CLL、2例WM、1例RT）和非共价BTKis（n=4；2例CLL、1例WM、1例FL）。在CLL中，del17p/TP53突变(n=8)和未突变IGHV(n=7)常见。

中位随访时间为3.5个月（范围：0.2-13.9）。未达到MTD。88.5%的患者报告了治疗后出现的AE(TEAE)（>=3级，46.2%；严重，38.5%）。最常见的TEAE为挫伤（30.8%；无>=3级）、发热（23.1%；无>=3级）、中性粒细胞减少症/中性粒细胞计数降低（23.1%；>=3级，15.4%）和脂肪酶升高（23.1%；>=3级，3.8%；均为一过性和无症状性）。未观察到高血压或房颤。1例患者死于败血症，可能为疾病进展。未发生AE导致的停药。2例患者因TEAE降低剂量（3级血尿伴尿路感染、复发性尿路上皮癌和2级关节痛）。200mg组1例患者发生1例DLT（第27天3级斑丘疹；暂停给药5天后，因持续1级皮疹重新开始分配的剂量）。

BGB-16673暴露量以剂量依赖性方式增加。在每日剂量>=50mg的稳态下，BGB-16673暴露量超过给药间隔内WT和C481S突变BTK的计算半数最大降解浓度。初步数据显示，即使在最低剂量下，外周血和肿瘤组织中的BTK蛋白水平也出现深度、持续降低。大多数CLL患者在治疗的前3个周期出现淋巴细胞增多。26例患者中的20例(77%)继续接受治疗（停药：4例疾病进展，2例退出）。在18例缓解可评价患者中，12例(67%)缓解（5/6例CLL、1/3例MCL、2/2例MZL、3/4例WM、1/2例FL、0/1例DLBCL；1例MCLCR，所有其他患者均达到PR），包括接受cBTKi(n=10)和ncBTKi(n=2)的患者。从最低剂量水平开始缓解。所有缓解者均保持缓解，最长缓解者保持治疗60周。

结论：这项正在进行的新型BTK降解剂BGB-16673首次人体研究的初步数据表明，在接受过大量预治疗的B细胞恶性肿瘤患者（包括BTKi耐药患者）中具有可耐受的安全性特征和临床反应。还观察到外周血和肿瘤组织中BTK蛋白水平显著降低，证明了强效靶向作用的概念验证。