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二、生长激素剂型专利分析
目前市场主要重组人生长激素产品剂型为粉针剂、水针剂和长效剂型等。生长激素的水针剂型相比粉针剂型具备更高的生物活性和更低的免疫原性，而长效生长激素在保持水针生长激素优势的同时可大幅降低给药频率，显著提高患儿用药依从性。
1.粉针剂
hGH的液体制剂有不稳定倾向，易发生的化学反应，如hGH容易发生脱酰胺反应导致Asn-152转变为天冬氨酸、Gln-137转变为谷氨酸， hGH中的Met-14和Met-125容易发生氧化，同时hGH在溶液中易形成二聚体等高分子量的聚集体；由于重组人生长激素在溶液中不稳定，重组人生长激素药物制剂通常被冷冻干燥并且以冻干粉形式存储在2至8℃下，其在使用前需重新溶解。早期的生长激素产品均为粉针剂，如韩国乐喜公司（LG前身）1990年03月15日申请专利KR19910016925A ，其提供在酵母中表达形成高纯度的人生长激素，最终冷冻干燥制成粉剂产品。国内中山未名海济生物医药有限公司2018年申请的专利CN108498467B一种注射用重组人生长激素无菌粉末，采用重组人生长激素、赋形剂、抗氧化剂、表面活性剂等溶解后混合、冻干制成注射用重组人生长激素无菌粉针剂。
2.水针剂
为了改善医生与患者使用的便利性，提高rhGH的稳定性，研究人员对rhGH的液体制剂进行了很多研究。国内安徽安科生物2011年申请的专利CN102302446B提供一种可直接使用的重组人生长激素注射液，其采用重组人生长激素、柠檬酸盐、泊洛沙姆188、甘氨酸、甘露醇配制成pH值为5.5～7.0的灌装入预灌封注射器中的注射液，其可替代传统的粉针制剂，其临床使用更加方便，适合于患者自行注射。上海联合赛尔生物工程有限公司2020年申请的专利CN111329996A公开一种重组人生长激素液体制剂组合物，包括重组人生长激素、组氨酸、甘露醇、泊洛沙姆、苯酚和二糖。其明显降低了脱酰胺反应、氧化以及高分子聚集。深圳科兴药业有限公司2020年12月申请专利CN112494638A公开一种人生长激素注射剂其采用生长激素、中性盐、缓冲盐、表面活性剂、甘露醇等组成稳定的注射剂，其在室温下可维持相对稳定的时间为1.5个月。国外诺和诺德公司专利US5849704A公开以组氨酸或组氨酸衍生物作为人生长激素注射剂缓冲添加剂显示出对生长激素肽键的脱酰胺化、氧化和裂解的非常高的稳定性；US5567677A公开以柠檬酸钠作为人生长激素水溶液的缓冲剂；专利CN105120887A 、EP1706150A1、US5977069、US5631225、US5547696等均对改善rhGH液体制剂的稳定性进行了深入研究；水针剂生物活性更高，逐渐成为当前生长激素用药的主流剂型，组氨酸、甘露醇、泊洛沙姆、苯酚、柠檬酸盐等原料为研究应用较多维持水针剂稳定性的原料。
3.长效剂型
粉针或水针剂型的hGH 治疗需要多年每天注射，维持依从性具有较大难度, 长效重组蛋白质药物的问世可降低给药频率、提高患者的依从性，部分产品还可提高疗效。我国生长激素长效剂型开发进度领先海外发达国家，但知识产权保护力度却仍亟需加强。目前应用较多的长效化手段为聚乙二醇修饰和融合蛋白表达。聚乙二醇修饰方面，国内长春金赛药业的持有的申请于2002年的专利CN1253472C提供了一种被连接到聚乙二醇上的人生长激素，其选择性的将分子量为15kDa到50kDa单一PEG分子偶联到hGH 的N端，而不与hGH蛋白上的其它自由氨基反应，最终产物成分单一，易于分离纯化，收率高，产品半衰期可达5-7天。辉瑞公司2005年于中国申请专利CN101010105A使用甘油支化的PEG对人生长激素(hGH)的聚乙二醇化，提供了具有主要连接在hGH的N-末端苯丙氨酸上的单一PEG的PEG-hGH缀合物；US5849535A、WO03044056A2等均对hGH的聚乙二醇化长效方法进行了研究。融合蛋白表达方面，安科生物的徐婷、宋礼华团队2020年12月申请一种重组人生长激素Fc融合蛋白专利CN112661858A，其构建的重组人生长激素Fc融合蛋白比重组hGH具有更长的血清半衰期；韩国企业GENEXIN于2012年申请专利US8529899B2公开一种人生长激素免疫球蛋白融合蛋白，其将杂合Fc与人生长激素hGH融合制备长效生长激素产品(hGH-hyFc，GX-H9)。韩国LG公司2017年申请专利KR1020190061842A公开一种生长激素包括包含结合结构域的人生长激素和白蛋白融合蛋白，增加生长激素在体内的半衰期和体内持续时间；诺和诺德公司专利CN105229035A 、US20160017017A1等均采用Fc融合蛋白对重组人生长激素进行长效化处理。
4.非注射剂型
非注射剂型可简化给药过程和减低给药焦虑和疼痛，其是未来的重要研究方向之一，但目前公开相关研究的专利较少。国内方面，上海现代药物制剂工程研究中心有限公司2013年申请的专利CN104225579B公开了一种含有重组人生长激素的鼻腔给药制剂，其采用黏膜吸收促进剂、生物粘附材料制成载药微粒，使人生长激素经鼻吸收，提高生物利用度。国外方面，WO2004032789A2公开一种包含在二磷脂酰胆碱和胆固醇的脂质体中的重组人生长激素口服给予组合物，并记载其口服给药的脂质体hGH可从肠吸收到患者的血流中；长春高新参股的美国RANI THERAPEUTICS公司专利WO2013003824A1公开一种可口服生长激素的治疗制剂，其适于在口服摄入后插入肠壁，在插入后将生长激素从肠壁释放到血流中，但该制剂必须配合使用可吞咽药物递送装置以使其递送到肠道腔中。
#生长激素# $长春高新(SZ000661)$ $安科生物(SZ300009)$$特宝生物(SH688278)$
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