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AK112-303详细数据即将在WCLC 2024会议披露，Ivonescimab狙击K药即将兑现结果，虽然上个月公布了阳性结果，但PFS HR对后续管线推进以及商业化尤为重要。
公司在Press Releases中给到的表述是“Achieves Statistically Significant Superiority in PFS”，大家认为mPFS HR点估计值是多少？（欢迎转发投票）
PD-1×VEGF双抗，比PD-1单抗Combo VEGF单抗好在哪里？
从机制上来看，AK112是"一药双靶"，同时发挥免疫反应和抗血管的作用，通过抗PD-1恢复免疫系统的抗肿瘤作用，同时抗VEGF阻断VEGF的免疫抑制和刺激肿瘤血管生成作用，并促进T细胞在肿瘤组织中的浸润。
同样是激活免疫的同时给肿瘤绝食，AK112就像是靶向pd-1的VEGF，最大限度将VEGF带到tumor microenvironment中去；而VEGF单抗却是全身性的抗血管，与pd-1的协同作用弱于双抗、也会更毒，e.g.贝伐常见的喉咙嘶哑在AK112便较为少见。
图：AK112 glioblastoma multiforme小鼠模型数据
AK112-301试验安全性分析中也提到，3级以上与VEGF相关的不良事件发生率仅为3.1%，而免疫相关的3级以上不良事件更是低至6.2%，靶向pd-1的VEGF的机制显著提高了药物在tumor micro environment的集中度，同时减少了在周围血液和正常组织中的分布。
肺癌领域，IO的拖尾效应下pfs获益有望转化为OS获益
其实不论mPFS HR值是0.6还是0.7，Ivonescimab头对头K药已经拿到了阳性结果，但OS才是免疫治疗疗效评估的金标准。未来的分歧还是会回到Combo chemo的mPFS获益能否转化为OS的获益。
这是一个很系统性的、很casebycase的问题，但是基于免疫治疗长拖尾效应的存在，PFS获益的部分的确有可能可转化为OS的获益，这一点在一篇meta研究中可以得到验证。
图：Correlation between HR OS and HR PFS across all trials and by MoA
从LEAP-006/007/008的失败中我们学到什么
我们先简单回顾下这3项临床：
LEAP-006：1L PD-L1+ NSCLC，K药+仑伐 vs K药 mono，PFS成功、OS失败
LEAP-007：1L nsq NSCLC，K药+仑伐+chemo vs K药+chemo，PFS失败、OS失败
LEAP-008：化疗经治的PD-L1+ NSCLC，K药+仑伐+chemo vs chemo，PFS失败、OS失败
仑伐替尼是一款非常脏的靶向药，靶点包括：血管内皮生长因子受体(VEGFR)1-3、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1-4、血小板源性生长因子受体(PDGFR)α、c-Kit、RET等等。例如，LEAP-007试验中，K药+仑伐的≥3级TRAE的比例（58%）远远高于K药单药（24.4％），两组5级治疗相关AE的发生率分别为5.2％和1.9％。
所以，我倾向于在生存期不长的患者中可乐组合的疗效收益率更高，而对于长生存的瘤种，联合用药的高毒性可能抵消了仑伐替尼带来的临床获益，导致PFS和OS无法获益。
图：K药+仑伐的≥3级TRAE的比例远高于K药mono
其次，作为多靶TKI，仑伐替尼会抑制VEGFR-3，从而抑制淋巴管的生成，进而影响T细胞在tumor micro environment的活化和浸润，最终抑制PD-1发挥作用。
这与AK112不同，VEGF-A的受体包括VEGFR-1、VEGFR-2、neuropilin-1，并不靶向VEGFR-3，所以Ivonescimab更加干净，还会形成Ivonescimab-VEGF complex，进一步促进与PD-1的亲合力。
所以，LEAP-006/007/008的失败并不能否定VEGF+IO的潜在OS获益可能性。
图：Ivonescimab-VEGF complex formation determined by SEC-HPLC
基于以上分析，考虑到AK112在PD-L1 TPS 1-49%、CNS转移和sq亚组的显著获益，笔者预计AK112单药头对头K药的mPFS HR点估计值落在0.50~0.60左右。
EGFR-TKI resistant nsq-NSCLC能否做出OS获益
Ivonescimab在TKI resistant NSCLC的OS曲线确实有点miss我的预期，争议也比较大。
图：AK112 50%成熟度的OS KM曲线
理论上随着数据成熟度提升，OS HR的confidence interval会逐渐缩窄。以往的例子还是挺多的，比如EMPOWER-Lung 1数据未成熟之前OS的HR区间估计是0.53~0.87，随着数据成熟OS的HR区间估计进一步缩窄达到0.46~0.71，点估计也从0.68更新到0.67。
越来越多临床证据表明，对于TKI resistant NSCLC患者，其肿瘤微环境呈免疫抑制状态，EGFR-TKI通过影响肿瘤细胞抗原表达、免疫细胞浸润等方式改变了TME，IMPOWER-151、KEYNOTE-789、CHECKMATE-722的亚组分析也揭示多线EGFR TKI经治的NSCLC的获益很可能不是来自PD1信号阻断的贡献，而是来自VEGF-A途径的阻断。我们从之前的临床分析中也能看到，IO+chem对照化疗的HR就是0.8左右，vegf+chem对照化疗的HR就是0.6-0.7左右，IO+vegf+chem对照化疗的HR就是0.45-0.5左右。
图：LAG-3在TKI耐药后显著上调
图：病例，患者在TKI耐药后出现显著LAG-3上调
然而，EGFRmut NSCLC组织中VEGF表达显著高于EGFRwt，VEGF可以通过抑制树突状细胞成熟降低T细胞活化、减少T细胞肿瘤浸润和促进肿瘤免疫抑制的发生。
抗VEGF药物使肿瘤组织的脉管系统正常化，增加了免疫细胞向肿瘤组织的浸润，还可以将tumor-associated macrophage从免疫抑制性M2样表型极化为免疫刺激性M1样表型，促进CD4+ T细胞和CD8+ T细胞的肿瘤浸润。IMpower150和ORIENT-31也证明了免疫治疗联合抗血管生成药物及化疗，可以有效提高EGFR突变型患者免疫治疗的效果。
但结合中国实际临床治疗，Bevacizumab已经入国家医保目录，且仿制品陆续上市，在临床出组之后接受Bevacizumab crossover之后是否会降低OS的成功率？
SUNLIGHT研究揭示了，对于CRC患者，无论既往一线、二线、或者一二线均使用抗VEGF治疗，三线治疗使用FTD+Bev均能给mCRC患者带来明显的生存获益，且生存时间无明显差异。罗氏也有类似的研究。所以我倾向于随着事件数的增多，OS的HR点估计还会下降。
图：Vegf停药后再次治疗可恢复抗血管
目前国内，对于3rd TKI resistant患者已经批了ORIENT-31的方案，对OS HR是不友好的，反而海外的后线治疗方案更干净，预计随着海外入组的进行，OS的HR点还会下降，预计OS HR的区间估计具备统计学意义的概率也会进一步提升。
一Long再Long，继续Long康方、Long Ivonescimab。$康方生物(09926)$ $云顶新耀-B(01952)$ $Summit Therapeutics(SMMT)$ #医药投资# #创新药# #biotech#
特别鸣谢AK112-303、LEAP-006/007/008、ORIENT-31、SUNLIGHT等的数据，欢迎大家留言或私信交流。