神州细胞：一个创新药企的坚守与突破
医药魔方Info 2024-02-04 18:18 发表于江苏
从癌症暴露在人类眼前直至今日，在漫长时间中，癌症二字仍旧没有走出死神凝视的目光。很多人会觉得，癌症距离自己很远，但实际上癌症早已成为全球最大的疾病负担之一。随着全球癌症发病率和死亡率急剧上升，2000年，国际抗癌联盟和世卫组织在巴黎召开了一个世界肿瘤高峰会议，将每年的2月4日定为世界癌症日，呼吁动员全社会的力量参与肿瘤的预防、治疗，使全世界的癌症病人都能得到更好的医护服务和社会各界的支持和关心。2024年世界癌症日的主题则是“整合卫生资源，医疗人人共享”。在肿瘤治疗手段不断取得革命性突破并持续提升患者临床和生存获益的时代背景下，这样的主题也适得其时。随着科学的进步，人类已经从对癌症的几乎一无所知到如今对众多癌症的发病机理有了全新而深入的认识。如果从全球范围来看，从1940年使用“氮芥”开始，抗癌药物伴随关键生物技术的突破，而实现了化疗、靶向药、免疫治疗+细胞治疗的三次革命性进步。与前两次肿瘤治疗创新革命中缺少中国企业身影不同，这一次中国正在深度参与到这场生物医药的革命中，抗癌药物研发成为中国创新药产业最活跃的研究领域。根据CDE数据，2018年-2020年，中国上市新药中，肿瘤是新药产出最高的领域；2022年，无论是研发管线还是IND数据[1]， 肿瘤同样是最核心的研究领域。
具体到药企层面，无论是传统药企，还是biotech均在为抗癌事业奋斗。神州细胞也是其中的重要参与者之一。
2022年8月，神州细胞自主研发的首个抗体药物瑞帕妥单抗注射液(安平希®)获批上市，适用于新诊断CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤(DLBCL)成人患者。安平希®既是首个国产新型抗CD20单抗，也是神州细胞抗肿瘤征程的新起点。
2023年 6月，神州细胞贝伐珠单抗注射液（安贝珠®）获批上市，一次性获批实体瘤六大适应症，进一步丰富公司在肿瘤治疗领域的商业化产品管线；其研发的PD-1菲诺利单抗（SCT-I10A），目前头颈癌及肝癌适应症均处于上市申请阶段。
今年1月19日，神州细胞发布公告，自主研发的SCTC21C注射液获批临床试验，用于治疗CD38+血液系统恶性肿瘤[2]。其肿瘤管线又添一名大将。不难看出，基于患者临床需求及自身研发优势，神州细胞已经搭建起兼具广度与深度的肿瘤管线。而以神州细胞为缩影，国内诸多致力于创新抗癌药物开发的企业也在坚守自己的初心和使命，无论行业环境是热潮涌动还是在穿越寒冬时的万马齐喑。中国创新药应有的样子：一切从临床需求出发
尽管当下资本市场寒风凛冽，但自2015年至今满打满算不过8年时间，我们的创新药产业已经完成了一次跃迁式发展。从无到有，从有到优。井喷的第三代EGFR-TKI、年用药费用不到4万元的PD-1，国产ADC、CAR-T也悉数登场……对企业是竞争，对于国内患者来说，这无疑是一大幸事。以神州细胞为代表的国内创新药企，在政策、资本的大好机会下，全面铺开中国生物医药产业的版图。瑞帕妥单抗无疑是观察国产肿瘤新药的绝佳样本。2014年之前，国内医药业主要聚焦原料药、仿制药的生产，甚少有创新药物面世。而瑞帕妥单抗于2011年获批临床，也就是说，当国内药企大都沉迷于仿制药时，神州细胞已经开始了CD20单抗的创新研究。说到CD20单抗，大家或许不会太陌生，毕竟，这是最成功的抗癌药物系列之一。大于95%的B细胞淋巴瘤表达CD20抗原，这为诸多B细胞淋巴瘤亚型提供了免疫治疗理想靶点。1997年罗氏的利妥昔单抗问世，开启了淋巴瘤免疫化疗的新纪元。以利妥昔单抗为基础，联合化疗的R-CHOP方案也成为了国内外指南中治疗DLBCL最常见的标准方案。但是，由于药物可及性、不良反应、医保适应症等诸多因素，国内淋巴瘤患者5年生存率仍很低。《健康中国行动(2019-2030)》曾提出，到2030年总体癌症5年生存率提高15%[3]，淋巴瘤是其中最难啃的骨头之一。据《柳叶刀》2018年的统计数据，中国淋巴瘤患者5年生存率仅38.3%，远低于韩国的52.5%、日本的57.3%和美国的68.1%[4]。可以说，淋巴瘤尤其是B细胞淋巴瘤，是严重影响国民健康的恶性肿瘤之一，国内存在着迫切的未满足临床需求。神州细胞正是在这一背景下，开启了CD20单抗研发攻坚战。其对标的是“CD20单抗之王”利妥昔单抗，通过结构优化、安全升级，为患者带来新的治疗选择。根据公司披露的Ⅲ期研究结果显示，瑞帕妥单抗与利妥昔单抗疗效在客观缓解率、无进展生存率、总生存期、整体安全性方面均无显著差异。但瑞帕妥单抗安全性趋势更优，可显著降低间质性肺病和肺部炎症不良反应的发生率。具体来说，瑞帕妥单抗3级以上不良输注反应发生率（0.8%vs1.7%）更低，肺部炎症发生率（9.1%vs19%，P=0.0067）显著降低，间质性肺病发生率（2.9%vs9.1%，P=0.01）显著降低，治疗后与研究药物相关的抗药性抗体（ADA）阳性率（10.9%vs16%）更低[5]。在一众血液瘤专家看来，瑞帕妥单抗的问世，是中国DLBCL治疗领域的一个里程碑，未来中国CD20阳性DLBCL的一线治疗格局有望被改写。这不难理解。瑞帕妥单抗作为国产创新药，有望凭借疗效、安全性及价格优势，进一步提升CD20单抗在国内患者群体的渗透率，打破进口产品的主导局面。一切医疗经济应以患者为中心。根据《北京商报》报道，在未进入医保前，安平希®定价已比普遍应用的进口药便宜10%-20%[6]。而去年底，安平希®顺利被纳入2023年国家医保药品目录。这将进一步减轻淋巴瘤患者的用药负担，提高用药可及性。回到神州细胞来说，瑞帕妥单抗11年磨一剑，公司还有多款创新药处于申报上市或临床阶段，其发展历程恰是中国创新药产业筚路蓝缕的一个缩影。也恰是神州细胞这些药企的坚持，才让中国新药有了自己的模样，让我们能够见证国产创新药造福更多患者。企业的长远竞争力：做真正的创新
“不做Me-too，要做就做Me-better或者Best-in-Class”，这是神州细胞坚持的一个核心原则。
创新无疑是一种冒险，但与此同时，它也是受科学驱动且有迹可循的事情。
对于神州细胞来说，不是“为了创新而创新”，而要去做一些真正有确切需求的“正确”的创新，并在保持自身优势的前提下，顺应正确的创新趋势前行。
“品种上，我们选的时候是看临床需求是否得到满足，可及性是否得到满足，疾病是否得到了最好的治疗，能否开发出更好的药。”神州细胞董事长谢良志此前接受采访时表示，自己不太关注在研产品竞争品种的数量，更注重这些品种是否能解决问题，再根据临床需求决定是否研发，从而控制风险。
本质上，创新药研发就像药企间的狭路相逢，更好的、成本更低的、更能满足临床需求的胜。
“复制别人的技术只能让我们永远跟在后面走，只有做差异化的产品才能在竞争中获得优势。因此，必须坚持自主研发技术，有技术才能做出有国际竞争力的品种，真正解决问题。”谢良志表示。
目前，神州细胞已经建立了包括新药早期发现、新药分子结构优化、新药生产细胞株开发、生产工艺开发和优化、生产工艺放大、质量控制标准建立、产品制剂研发和优化等一系列品种研发和生产的全链条技术平台，以此摆脱对外来技术的依赖。
比如，神州细胞建立了先进的多种复杂结构大分子生物药制剂筛选和配方优化技术，具备解决抗体片段和双特异性抗体等具有天然不稳定特性(容易降解、聚集)的复杂结构生物药稳定性问题的技术能力和经验；
此外，神州细胞公司还建立了先进的检测技术和应用体系，通过其先进和全方位的质量分析体系，公司可实现对结构复杂的多种类型大分子生物药（如单抗、双抗、多抗等)进行系统分析，有助于公司全面了解工艺开发过程中产品质量情况和工艺优化方向，进而高效开发出高质量和高产能的生产工艺和产品。
经过时间的积淀，神州细胞自主研发技术目前已处于国际领先水平，在多个品种的研发中展现出技术优势。
除了前文提及的疗效相当、安全性更优的瑞帕妥单抗，神州细胞已建立起具有差异化优势的肿瘤管线。比如EGFR单抗SCT200，在临床前与国外已上市同类抗体药物的头对头研究中已显示其具有更高的ADCC（抗体依赖的细胞毒作用）功能和高亲和力/高生物学活性特性10，目前处于临床II期。
再比如CD38单抗SCTC21C，通过对Fc段进行改造，可增强对CD38+肿瘤细胞的杀伤作用。临床前研究显示，SCTC21C具有良好的临床前药代动力学和安全性结果[5]。
当然，这些药物还处于临床阶段，最终结果还需时间验证，但神州细胞的技术优势，无疑为其增添了胜算。
而根据公司披露，其多个抗体产品的DNA残留质量标准均为≤100pg/剂量，而与之对比的国外同类产品(贝伐珠单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗)的DNA残留的质量标准为不超过10ng/剂量[7]。高水平的产品质量标准，离不开公司长期在工艺开发和临床设计环节上的精进。
全球药企都在为攻克癌症而奋斗，未来的问题离不开真正的创新，这也是神州细胞一直在做的，除了上述创新药物，其研发的14价宫颈癌疫苗，在全球最早进入临床。
而当下的治疗需求则离不开药企的战略选择及产业化能力。这同样是神州细胞的优势所在。
公司在瞄准临床需求及内部管线联用，布局了贝伐珠单抗生物类似药安贝珠®。生物类似药虽难逃“仿制”概念，贝伐珠单抗也十分“古老”，但在联合疗法时代依然有很大的挖掘空间，尤其是与PD-1的联合用药已成药企共识。
1月17日，神州细胞的菲诺利单抗（SCT-I10A）联合贝伐珠单抗（SCT510）上市申请获受理，该联合疗法拟用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌[8]。
需要说明的是，生物类似药背后涉及的工艺开发和临床设计环节，同样需要砸进去大量资源，这背后所落地的技术和管理上的经验，是一家药企更重要的东西。
而立足可及性问题，我们需要越来越多国产抗癌药的出现。这不仅考量药企的创新、研发能力，更进一步而言，要解决高端生物药的可及性问题，关键还在于解决生产工艺优化、产能放大（提高产能、降低成本）的问题。
已上市的安平希®正在验证神州细胞的全链条能力，尤其是产能与销售能力，这关系着药物的可及性。当前，公司已建立一条可支持安平希®商业化生产的4000L细胞培养规模的生产线，并计划根据临床需求进一步扩大生物药规模化生产能力。
回顾过去十余年的抗癌征程，如果说在神州细胞等药企们的努力下，中国创新药终于有了自己的样子，那么，从现在开始，故事将会更加精彩。期待能有更多创新药的问世，为癌症患者燃起希望之光。
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