本文引用了青侨阳光、张小丰、空之客、黄建平等大V球友的文章，感谢各位球友，如果引用有问题请告知本人，本人将及时删除文章。
一、RNAi技术背景
（一）RNAi简介
RNA干扰（RNAi）是外源基因入侵的天然防御机制。RNAi模式，例如siRNA和miRNA，可以通过介导靶向mRNA降解（用于siRNA和miRNA）或mRNA翻译抑制（针对miRNA）以序列特异性方式敲低靶基因的表达。RNA干扰（RNAi）的好处很多，首先机理研究明确，从上游着手降解mRNA，并且有类似催化的效应；其次根据碱基互保配对原则，RNAi药品开发类似编程，相比小分子开发成功率高的不是一点半点；再次修饰后的RNA降解时间长，降低依从性。
RNAi模式明确，且获得过诺贝尔奖，起步阶段，很多公司都看好，可惜由于递送、稳定性等问题长期不能成药，大多数公司都选择了放弃，幸好天空最亮的那颗星没有放弃，Alnylam通过LNP（脂质纳米颗粒）技术拿下了第一个RNAi药物，后来又研发了偶联递送平台进一步优化了递送方式，目前上市的五款RNAi药物均为Alny研发。
（二）Alnylam的技术平台
1、载体递送：LNP（脂质纳米颗粒）技术。
Alnylam在2007年引入LNP（脂质纳米颗粒）技术，这也是在新冠疫情中大放光彩的mRNA疫苗所使用的技术，2012年将首款利用二代LNP载体的patisiran送入人体临床，并在2018年底获批上市。
用LNP载体包裹后去递送，相比裸siRNA递送的好处包括：（1）LNP的包裹能起到物理保护的作用，可防止RNA酶降解；（2）LNP中可以引入胆固醇，大大增强对肝脏细胞的靶向性等。LNP递送大大提高了siRNA肝脏递送的入胞效率和药物效果。
但LNP载体递送也有严重的局限性。（1）LNP载体分子量大进入细胞很可能会成为安全隐患。（2）LNP的尺寸太大会影响在不同组织中的渗透，LNP在绝大多数实质性器官中都很难渗透到组织内部，这会影响影响siRNA在体内的分布。
2、偶联递送：偶联GalNAc等
Alnylam发现偶联GalNAc（n -乙酰半乳糖胺），就可以去结合在肝细胞表面大量表达的ASGPR受体（单个肝细胞表面可以存在百万量级的ASGPR受体分子），同时在化学修饰上也做了大量工作。Alnylam先是推出完全修饰的标准化STC平台（药效更强）；后来又通过引入更多硫代磷酸根（增强稳定性）、并减少2’-F比例（减少毒性），将STC技术升级成了稳定性更强的ESC平台；随后又通过在反义链种子区引入GNA修饰来大幅降低脱靶风险，将ESC平台升级成了脱靶风险更低、安全性能更强的ESC+平台；然后又在最近几年推出了效力更强更持久的IKARIA技术平台。
为了给药到中枢神经系统(CNS)和眼睛(眼部给药)，Alnylam正在利用一种基于十六烷基(C16)片段作为亲脂配体的替代共轭方法。Alnylam也在推进心脏、骨骼肌和脂肪组织递送sirna的方法。Alnylam的递送技术及平台仍在不断进化中。
目前主要RNAi玩家以偶联递送技术为主，肝脏靶向已经很成熟，肺部、CNS、眼睛、心脏、骨骼肌和脂肪组织等均有RNAi玩家在研发中，包括ARWR、DRNA（已被诺和诺德收购）、Avidity Biosciences、Silence等。其中Avidity Biosciences是抗体偶联，比较特殊。
二、企业文化
Alnylam的企业文化有勇于挑战，精益求精的一面，这点在创新药中是非常重要的。有两个例子，一是前面提到的，现在RNAi的良好局面基本可以说是Alnylam打下的，创新LNP递送，然后又研发偶联递送，精益求精。二是围绕TTR领域，持续迭代，力争做出好药。
Alnylam已成了21年，企业管理层已经更迭了一代，原来的传奇CEO Maraganore退休转风险投资了，谈到他退休的原因时，他说过 Greenstreet即新CEO就是合适的人，如果她为了更好的职业发展离开Alnylam，我会后悔为什么没早点把位子交给她，有点为新人腾出位子的感觉。新CEO上台后，从几次季度电话会议、研发日以及公布的25来看，Alnylam的企业文化似乎传承较好。
三、Alnylam的管线
1、存量业务。
包括五款产品，其中ONPATTRO是LNP递送治疗hATTR，AMVUTTRA也是治疗hATTR是偶联递送。GIVLAARI用于治疗成人急性肝性卟啉症(AHP)。OXLUMO用于治疗所有年龄组的原发性高草酸尿1型及PH1。Leqvio卖给了诺华，还有不到10%的权益，用于治疗成人高胆固醇血症或混合性血脂异常，2023年7月，FDA批准了Leqvio的扩展适应症，包括治疗高LDL-C和心脏病风险增加的成人。
GIVLAARI和GIVLAARI针对罕见病，市场容量有限。AMVUTTRA是ONPATTRO的升级产品，由LNP递送变为偶联递送，给药频率变为一个季度皮下注射一次，而且安全性更好，目前的适应症均是hATTR，其中ONPATTRO的ATTR扩线的临床实验已经做完，拓展到ATTR-CM（ATTR-CM是TTR错误折叠沉积在心肌间质所致），FDA表示专家咨询委员会会议将于2023年9月13日召开，PDUFA日期为2023年10月8日。全球有20-30万野生型ATTR淀粉样变性患者和约5万遗传性患者，随TTR沉积在不同部位，涉及器官包括心脏、神经、消化道等，其中ATTR-CM患者超过20万，重症率和死亡率很高，属于很标准的临床未满足需求。ATTR患者诊断的中位生存期不足5年，预后糟糕；目前主流治疗只有辉瑞的小分子稳定剂tafamidis， 即使产品性能算不上多突出，在2022年也依然做到了全球24.5亿美元的销售额，提示了未满足医疗需求非常强烈，另外有个细节，季度会议上临床试验招募病人的速度非常快，也显示这个病还是存在较大未满足医疗需求的。目前获批的还只有伴神经病变的遗传性hATTR-PN，如果能拓展无突变的wtATTR患者和伴心脏疾病的ATTR-CM患者，销量将有质的飞越。另外，公司还开发了持久性更强的ALN-TTRsc04也已进入临床阶段，有机会将给药频次进一步降到1年1针。
Leqvio很早就卖出去了，现在是诺华在运营，Alnylam只有Leqvio不超过10%的版权，leqvio大概率是个爆品，同靶点安进的单抗2022年销售收入已经超过10亿美元，给药药麻烦的多，诺华把Leqvio当个宝贝在运营。Leqvio峰值可能会非常高，2023年上半年Leqvio上半年销量增长了近3倍（+293%），达到1.42亿美元，而且2023年7月更新标签，适用人群从动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者和杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者扩大至原发性高脂血症患者。
2、合作管线 包括和VIR合作的HBV，和赛诺菲合作的血友病，和罗氏合作的高血压，和DRNA合作的AAT等。
其中和罗氏合作的高血压药zilebesiran是新卖出去的，条款比当年卖Leqvio条款好多了，也反映市场对RNAi更认可了吧。条款简化如下：一是3.1亿美元预付款，25亿美元的里程碑，开发成本没看太懂好像是50%对50%；二是美国权益对半分，其他地方Alnylam拿低两位数的特许权使用费。这个药在这几个里面成药概率可能是最高的，如果成药很可能是重磅。
血友病这个由于之前由于血栓死过人，临床有点慢，这个方向竞争有点厉害，BMRN的基因疗法已经上市，还有一些重组因子、抗体疗法等，这个药不能和凝血药一起用，一起用的话容易血栓，安全性上不是太过关，感觉未来成药概率有，但销量未必高。
HBV这个药一度引爆了乙肝治疗，但现在看单药还是不行，不知道联合用药能不能成，要是能成，也会是重磅，但很难判断。
AAT这个有点慢，竞争对手arwr和武田合作的已经进三期了，审慎不看好。
3、和再生元合作 涉及CNS、眼科补体、nash等。
转一下张小丰归纳的条款：
（1）再生元直接给4亿。然后再买4亿股权。累计支付8亿首付。（2）各种里程碑。每年还有专门的3000w研发经费给ALNY。（3）眼科方面的项目再生元主导。ALNY拿版税。（4）中枢神经和肝脏部分的合作都是55开费用利润都对半分。（5）C5罕见病药物比较特殊。是再生元单抗和ALNY的RNAi药物组合。组合权益对半分，RNAi单药还是ALNY的。每年都要有新产品进临床。累计覆盖30多个项目。再生元利用他们最大的人类基因中心负责靶点研究和发现，然后交给ALNY做对应的RNAi药物，然后进临床以后又交给再生元推进临床。
补体药物，再生元的C5补体抗体药物已经批了一个小适应症。
ALN-HSD是一款皮下注射的RNAi疗法，靶向HSD17B13基因，靶点是再生元发现的，由Alnylam与再生元合作开发，用于治疗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），目前正在开展1期临床试验。ALN-APP是针对阿尔兹海默的，关注度较高，公布了早期数据，看起来靶向性还是可以的，审慎看好。
4、2型糖尿病 以及其他潜在管线
都还在早期，继续观察。
四、潜在颠覆者
基因编辑等新技术，例如Intellia在做的TTR项目，直接剪掉致病基因，可能一针下去病就好了，这个可能颠覆性比较大。
总结，相比从0到1的RNAi肝内递送，RNAi的肝外递送可能更多是从1到N的问题，是一个时间问题，如果这个判断准确，那么RNAi领域将大有可为。@JZee @张小丰 @黄建平 @青侨阳光 @空之客