$Arrowhead制药(ARWR)$ 记得方丈写过老二非死不可，ARWR作为RNAi行业的老二，一直以来也是夹缝中求生存。
RNA干扰（RNAi）是外源基因入侵的天然防御机制。RNAi模式，例如siRNA和miRNA，可以通过介导靶向mRNA降解（用于siRNA和miRNA）或mRNA翻译抑制（针对miRNA）以序列特异性方式敲低靶基因的表达。RNA干扰（RNAi）的好处很多，首先机理研究明确，从上游着手降解mRNA，并且有类似催化的效应；其次根据碱基互保配对原则，RNAi药品开发类似编程，相比小分子开发成功率高的不是一点半点；再次修饰后的RNA降解时间长，降低依从性。
RNAi模式明确，且获得过诺贝尔奖，起步阶段，很多公司都看好，可惜由于递送、稳定性等问题长期不能成药，大多数公司都选择了放弃，ARWR也经营艰难但仍在坚持。ARWR的企业文化受他们CEO影响比较大，他们CEO属于那种自带激励的人，天生比较乐观向上，属于那种给点阳光就灿烂的，ARWR的部分资产是在RNAi低迷时从诺华和罗氏买的。。。没有这种乐观心态，这种交易是不可能做的。好在行业老大ALNY先是通过LNP方式靶向肝脏给药，后又惊艳的开发出GalNAc共轭递送技术靶向肝脏，解决了核酸药物发展的三大痛点：靶向性差、脱靶效应严重、稳定性差。行业老大送福利，ARWR也看到了希望，赶紧研发了自己的GalNAc共轭递送平台，并且应用到乙肝治疗上，临床上降低HBsAg效果比较显著。大金主JNJ一看，不得了，降HBsAg效果不错，临床治愈乙肝有希望，正好自己也在做乙肝衣壳抑制剂，有可能联用出奇迹啊，于是开价50亿美元里程碑拿下了ARWR的乙肝药。当时ARWR股价也抖起来了，CEO季度会议上说话也硬气了，当被问到有没有可能被收购，依稀记得回答是那得准备非常多钱才有可能。。。不久后，老三DRNA33亿美元被诺和诺德收购。
当时ARWR与大哥Alny的市值差距也不算大，但大哥还是厉害，先发优势显著，围绕肝脏做了一系列的药物，attr领域持续迭代，降血脂的药最终卖给了诺华，最近高血压药物又高价许给了罗氏，给老二ARWR和老三DRNA留下的空间并不多。老二ARWR做了几个肝脏的靶点，一是ARO-APOC3针对家族性乳糜泻综合症(FCS)等，二是ARO-ANG3针对混合血脂异常等，三是与武田合作针对AAT的，四是与安进合作针对lp(a)的，这个权益卖掉了，五是与GSK合作的ARO-HSD, 针对 NASH；这里面前四个进三期了，前两个可能能成药，但是适应症比较小，ARO-ANG3可能会尝试扩大适应症，和武田合作的AAT如果能成药商业价值会比较高但需要时间，安进那个基本没啥油水了，和GSK合作的NASH赛道比较拥挤，暂时算0吧。
ARWR就想扩展到肝脏以外的器官，第一个是肾脏针对HIF靶点的癌症，可惜效果不显著被砍掉了。然后是肺部，可惜第一代靶向肺部的产品靶向性不好，毒性太大，也失败了，与此同时，老大Alny五款RNAi药物上市，这差距就出来了。
然后更悲催的是，ARWR与JNJ合作乙肝治疗药物也被强生退回了，这个有可能不完全是药物本身无效，一是JNJ砍掉了病毒相关的项目，二是JNJ没有和免疫相关药物联用。另一方面Alny与vir合作的乙肝药物与干扰素联用却看到了一定效果，既生瑜何生亮的IONS的ASO乙肝药物也有一定效果。这些在肝外靶向紧张不顺，乙肝药物不达预期的多重打击下，ARWR的股价也是一路向下，ARWR也不得不将一些药物权益卖出换钱。另一方面，行业老大Alny高歌猛进，市值一度接近300亿美元，手里现金一大把，以至于最近将高血压药物卖给罗氏，股东们并不太满意，认为其过于保守。
前文说到ARWR的CEO比较乐观，之前就要投资建设研发中心和实验室，结果预算超预期了，我判断当时做这些决策时CEO有可能是比较乐观认为乙肝等能成的，但现在这种情况再去大额投固定资产就有点不合适，资本市场立刻用脚投票，ARWR现在的市值也就30亿美元出头，比当年33亿美元被诺和诺德收购的DRNA还低了，再想想CEO当年的豪言壮语可谓造化弄人。
好在虽然屡次失败，但仍能坚持不懈，现在ARWR针对肺部αvβ6靶点的几款临床药物看到一些曙光，针对神经系统和肌肉的临床试验也在开展，CEO表示只做一款药物是在赌博，就是要运用RNAi平台优势，多做药物，争取突破，针对在融资资的问题，CEO也是说的比较硬气，只有有好药就不愁没人买。在重压之下，坚持初心，操作不变形，ARWR还是有可取之处的，生活本就不易，创新更难，夹缝中求生存是一种态度，也希望幸运女神能光顾永不放弃的ARWR。 @空之客 @JZee @黄建平 @张小丰 @青侨阳光