$康恩贝(SH600572)$ 丁香园：一例痊愈新冠肺炎患者带来的思考—乙酰半胱氨酸在新冠肺炎中或可再创突破！
痊愈新冠肺炎患者的用药之一：按照《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四版）》，四川首例新型冠状病毒肺炎患者在给予抗病毒、抗感染等对症处理的同时雾化 NAC，在省市专家指导下，经过全体医务人员积极救治，患者检测结果符合国家卫健委《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四版）》解除隔离治疗标准，症状消失，病情痊愈。

预防新冠肺炎的储备药品之一：在抗击新冠肺炎救治前线传来消息，武汉火神山和雷神山医院在正式收治病人前紧急采购了 N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）等其他药物用于预防「新冠肺炎」的储备药品。

N-乙酰半胱氨酸的亮相并非偶然

NAC 分子式为 C5 H9N03S，分子量为 163.2，是 L-半胱氨酸的乙酰化合物, 其含有活跃的-SH 基。不可小看这一基团，N-乙酰半胱氨酸在祛痰界纵横几十年，主要得益于-SH 基对二硫键的断键作用。《针对新型冠状病毒感染患者的雾化吸入治疗的建议》提到，N-乙酰半胱氨酸可为新冠肺炎雾化吸入常用药物之一，可降低痰液黏滞性，溶解脓性痰，有效改善纤毛运动，增强纤毛清除功能，增加肺泡表面活性物质，还可影响黏液生成。此外，N-乙酰半胱氨酸作为抗氧化剂谷胱甘肽的前体药物，在外周气道可以发挥清除氧自由基的作用，抑制细菌生物膜形成，破坏已形成生物膜，协同抗生素有效抗菌。确实，随着时间的进展和研究的不断深入，N-乙酰半胱氨酸的多种药理作用被重新认识，其他潜力也不断被发现并应用到临床。

19 世纪 60 年代初，NAC 就作为黏液溶解剂用于呼吸系统疾病 [1]。
19 世纪 70 年代末，发现 NAC 具有肝脏细胞的保护作用，用于治疗解热镇痛药-乙酰氨基酚的肝脏毒性损伤 [2]。
19 世纪 90 年代中期，发现 NAC 具有抗氧化作用 [3]。

深入思考：为何 N-乙酰半胱氨酸可以成为呼吸领域的多面手？

1.1 抗氧化：保护细胞，免受损害

直接抗氧化：体内的-SH 氧化还原是维持细胞的氧化还原稳态，抗过氧化损伤的重要机制。NAC 分子中含有活性-SH，通过巯基与一些氧化剂，如 NO2 和 HOX 相互作用，发挥直接抗氧化作用 [4]。

间接抗氧化：NAC 作为合成 GSH 的前体，在维持肺组织中足够量的谷胱甘肽 (GSH) 含量，保护细胞免受细胞毒素损害方面发挥间接抗氧化作用 [5]。。NAC 还能通过清除细胞内 ROS 和抑制 MAPKs 的磷酸化而对肺泡 2 型上皮细胞起保护作用 [6]；以及通过下调高氧诱导 p38MAPK 活化的抗氧化机制保护肺组织[7]。

2.2 抗炎：炎症风暴中的抗炎勇士

核因子КB（NF-КB）对气道炎症因子基因的转录调控起至关重要的作用。活化的 NF-КB 能与靶基因启动子和增强子中的КB 序列结合，参与众多与免疫和炎症反应有关的基因转录调控。NAC 可在一定程度上降低 IL-8 的表达，从而抑制炎症反应。可以去除活性氧介质，有效的减少活性氧，抑制体内毒素、TNF-α等致细胞核因子 NF-κB 的活性，从而切断 NF-κB 信号的传输途径，最终阻止 IL-8、IL-6 的信息表达，达到抑制疾病多发炎症的目的，保护体内细胞 [8-10]。

被病毒感染的单核细胞会快速产生 TNF-α、IL-6、IL-8 等促炎因子及趋化因子，促进宿主的免疫应答，这一过程是机体清除病毒所必需的。但大量的细胞因子和炎症介质的释放所产生的「炎症风暴」会加重病情甚至造成致死性的气道、肺部及肺外脏器的损伤。NF-КB 在许多病毒的转录过程中亦起调节作用，病毒的复制会进一步增加细胞内 TNF-α的产生，后者又促进自由基的产生和激活 NF-КB，由此进入病毒复制和自由基生成的恶性循环。还原性的巯基可直接影响这一循环，在 GSH 水平或巯基水平很低的细胞中，TNF-α所激活 HIV 的活性是增强的，加入 NAC 可以阻断 NF-КB 的激活，从而阻断这一循环 [11,12]。

2.3 免疫调节：免疫稳态的调节者

GSH 紊乱相关的免疫应答损害与血浆和 CD4+T 细胞中的-SH 或 GSH 水平的低下有关。提高淋巴细胞内 GSH 水平，降低自由基生成，有助于恢复 CD4+细胞的功能。NAC 能够通过恢复细胞内-SH 水平重建 Th1/Th2 稳态 [13]。NAC 可抑制肺泡巨噬细胞、中性粒细胞和 T 淋巴细胞释放 TGF-β、TNF-α、IL-８等炎症细胞因子，从而阻止中性粒细胞的活化和聚集，保护肺组织，在巨噬细胞和中性粒细胞中，NAC 可以抑制 TL4R 信号通路引起的前炎性因子的释放。此外，对社区获得性肺炎（CAP）患者，NAC 明显升高 CAP 患者外周血淋巴细胞计数、CD3、CD4/T 细胞数、CD4/CD8 比值。同时，NAC 也使得 CAP 患者血 TNF-α水平降低，IL-2 水平升高 [14]。

2.4 降低气道病原菌致病力：避免呼吸系统疾病雪上加霜


细菌的定植是气道疾病进展的重要因素。气道内细菌负荷的增加以及种类的改变与呼吸道炎症及 FEV1 的加速下降有密切关系 [15]。NAC 能降低气道细菌负荷[16]。研究还发现，NAC 能够降低流感嗜血杆菌及肺炎链球菌在患者气道的定植[17]。

细菌生物被膜形成与许多感染，包括呼吸机相关性肺炎、支气管扩张、支气管炎和上呼吸道感染密切相关。研究发现，NAC 可以抑制多种细菌产生的生物被膜，如革兰阳性球菌中的葡萄球菌、肺炎链球菌，革兰阴性杆菌中的铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌等 [18,19]。对于已形成的生物被膜，NAC 同样能破坏穿透并杀灭细菌 [20]。

NAC 对肺炎克雷伯杆菌的生长具有强烈的抑制作用，可增加氨苄西林的抗菌活性。NAC 联合哌拉西林或者环丙沙星对一些铜绿假单胞菌产生抑制作用。NAC 抑菌机理可能与竞争性抑制了细菌对半胱氨酸的利用有关。另外，NAC 中的-SH 能与细菌细胞壁上的蛋白相互作用而抑制细菌生长 [21]。

同样，对于呼吸道病毒感染，NAC 可通过减低细胞内 H2O2浓度，重建细胞内-SH 水平来恢复细胞内平衡，使呼吸道流感病毒和呼吸道合胞病毒滴度下降，并抑制病毒复制 [22]。NAC 对重症流感患者具有明显的治疗效果。研究证实，NAC 对流感病毒 N1 H1 的神经氨酸酶活性具有明显的抑制作用，对流感病毒 N1 H1 的病毒体结构也有明显的破坏作用 [23]。

此外，HIV 感染者及严重免疫功能缺陷者短期高剂量使用 NAC，可获得免疫学和病毒学上的治疗效果 [24]，其作用机制可能与 NAC 恢复淋巴细胞内 GSH 水平，降低自由基生成从而恢复 CD4+细胞的功能有关。也有研究显示，对 AIDS 患者神经系统的病变，NAC 可通过恢复细胞内 GSH 的水平，阻断线粒体的分解，达到减缓 AIDS 进展作用 [25]。

探索不止，N-乙酰半胱氨酸在新冠肺炎中或可再创突破

近期国内外报道，治疗 SARS 的过程中，NAC 对肺部的健康起到积极的重要作用 [26]，能够加快 SARS 影像的吸收 [27]。基于新冠病毒和 SARS 的相似性，那么，NAC 是否有可能对新冠病毒的治疗带来积极的作用？不妨先从药理学上看看，NAC 究竟是潜力股亦或只是海市蜃楼？

理论上的支持依据：

1、新冠肺炎患者尸体解剖显示，肺部除了炎症之外，还有大量的高粘性的粘液，这将导致病人的通气不通顺。作为一款经典的祛痰药，NAC 分子中的-SH 基团能直接作用于痰液中糖蛋白多肽链的二硫键（-S-S)，使之断裂，破坏痰液的三维结构，黏痰液化，降低痰液黏稠度，促进痰液排出。紧急时还可以气管内滴入，使痰迅速变稀，便于吸引排痰。同时，NAC 对脱氧核糖核酸也有裂解作用，从而降低痰的黏滞性，使痰易咳出。此外，NAC 可以显著增加黏液纤毛转运，促进痰液清除。

2、通过调节细胞内多种信号通路干扰病毒的增殖。病毒是一种非细胞型微生物，进入细胞后必须利用或「绑架」细胞的原有细胞传导通路的和代谢系统为病毒增殖服务。NAC 可通过调节 NF-КB 细胞通路，抑制细胞的凋亡。在病毒的增值中发挥其应有的作用。

3、通过调节机体的免疫功能而发挥抗病毒作用。病毒感染机体后，会产生异常的免疫应答，产生失控性全身炎症反应，特别是「炎症风暴」导致的机体损伤。NAC 可通过抑制细胞因子和炎症介质从而阻止/或减弱病人体内「炎症风暴」。

4、影响 S 蛋白与受体在空间构象上「契合」。S 蛋白是病毒感染细胞的关键蛋白。S 蛋白在宿主细胞内翻译后可裂解为 S1 和 S2 两个亚单位，S1 担负与宿主细胞表面受体结合，S2 介导病毒-细胞融合。裂解后的 S1 和 S2 之间由-S-S 键连接并形成稳定的结构。而 NAC 分子中所含的-SH 可与蛋白中的-S-S 键结合，使蛋白裂解。设想，NAC 是否有可能针对 S 蛋白的裂解，影响 S 蛋白与受体在空间构象上「契合」，达到阻止病毒入侵宿主细胞的目的，值得深入探讨。

综上所述，尽管 NAC 是一种「老」药，但它一直是呼吸领域研究的热点。与其它类祛痰药如氨溴索、溴己新相比，虽然在祛痰作用上具有相似性，但是，对于痰液特别黏稠的患者（例如并发感染，外科围手术期/ICU 患者）NAC 可能更具有优势。NAC 除能以裂解痰液、促进纤毛摆动的方式祛痰以外，还具有抗氧化、抗炎、降低气道病原菌致病力及免疫调节作用。相信随着研究的深入，NAC 治疗急、慢性呼吸道疾病，乃至病毒引起的肺部病变的潜能可望不断地被激发，为抗击「新冠肺炎」谱写新篇章。


本文作者：上海交通大学医学院 崔永耀 教授
上海交通大学医学院药理学教研室 教授，博士，博士生导师。