以下文章部分资源来源于深蓝观 ，作者谭卓曌
今年年初，中国原发性免疫缺陷患者公益组织“PID加油宝贝关爱中心”开展了关于静丙用药可及性的问卷调查。调查显示，43.23%的患者反映医院采购不到药物，26.13%的患者反映药物用量不够。问卷的最后一项是自由提意见——通常这是很多人忽略，也不太愿意浪费时间填写的项目。但300多份问卷的最后一栏，都填写了关于静丙短缺的意见，理事长曲萌意识到问题的紧迫性。在之后的一次国家级别的血制品学术会议上，她提出丙球短缺，罕见病原发性免疫缺陷病患者正遭遇断药危机的现状。
2023年2月的变化。当地开始实施DRG付费后，根据DRG每月结算账表显示，孩子疾病诊断入组至“QR15:网状内皮及免疫性疾患，不伴有并发症与合并症”，该病组权重仅0.2，每月回款仅1402.65元，每次光药品费用就高达4800元。卫生院无奈告诉老冯，他们是基层医疗卫生机构，收治的患者大多以老年病等基础病为主，长此以往，该病组的回款金额将严重影响正常运转。医生建议老冯去药店自费买药，但每个月8瓶丙球，一瓶售价800元的价格，令老冯进退两难。
华北地区的一位患者遭遇同样困境。孩子需要每隔三周定期去家附近的基层医院输静丙治疗，但在当地开始落实DRG支付方式改革后，在当地的算法下，医院发现，患者每个月输6瓶丙球，医院会亏800多块钱。随着孩子年龄、体重的增长，每个月用到的丙球数量会越来越多。在亏损压力之下，医院一度建议转院。
当地市级医保局得知患者情况下，对这一例罕见病进行了特病单议。当地医保局官员认为，医保给的支付额度是医疗机构基本上都能接受的一个均值，但他也承认，总有一些照顾不到的病种，比如罕见病，或者是长期住院、重症监护的病例。针对这些照顾不周的病种，就要对DRGs的规则打补丁，设置特殊机制来解决。很多地市医保局每个月将一定百分比的高倍率病例挑出来，经过与临床专家的讨论与协商，将其按项目付费。
于是老冯也向武汉相关部门申请了特病单议，但相关部门称，特病单议得由医院提出。老冯孩子所在的社区医院人微言轻。而一个市里面的X-连锁无丙种球蛋白血症罕见病患者寥寥无几，在申请特病单议的时候，往往被忽略。
医保DRG付费方式改革、医院药占比绩效考核政策，如果在执行时一刀切，失去管理的精细化后，都在悄然导致了大三甲有丙球，用药量大的罕见病患者却拿不到药。
去年9月份，郑州一家三甲医院医生告诉张英，无法再给她的孩子开丙球了。因为药占比问题，医院那一个月扣了他1万多块钱工资。她的孩子一次得输8瓶丙球，一年要输13次，如果医保不报销，一年光药费近6万。更早前，另一家三甲医院医生告诉张英，“你们这样的患者过来，我们很为难，我们不能拒诊你们，但收治后，工资肯定会被扣掉。”
当张英把这些问题反映到了卫健委后，卫健委给出了一个暂时的解决方案，要求医院固定一个医生给张英的孩子开丙球。
随着医院对于丙球认知提高导致了销量增长。丙球的供应产能虽然在增长，但速度远比不上需求的攀升。厂家和医药销售公司在有限货源的情况下，都会首先保证大三甲医院的应用。这就导致了货往大医院流，不往小医院跑。
各个血制品厂家采浆量的增长率稳定在15%～20%左右。但建血站毕竟是一个持续渐进的过程，今年建的是血浆站，后年才有产能释放。据了解，采浆和生产平均周期9个月，时间最长的就是静丙，国外的生产周期一般是12个月。
医院的使用量增长速度目前远大于丙球产量。何杨提及，以前面对重症感染的患者时，很多医院不知道用丙球，大剂量上抗生素和激素，经过这么一轮疫情之后，所有人都认识到了丙球在重症感染方面应用的有效性。成都某一家大三甲医院，原来一个月的丙球用量是5000支，如今增加到七八千支。
在一些大三甲医院，医生会主动建议肿瘤患者直接上丙球，增加抵抗力。一些人为了日常保健需求，也会自行购买丙球。
2003年非典之前静丙销售量很少，全国3000吨，一半都是倒掉的。2003年之后，4000吨静丙都不够了。因而每次疫情之后，都会提高静丙认知度。2023年9月份之前采浆量同比增长10%。但需求量太大，仅成都市2000万人口就需要100多万支。
供需不对等之下，基层医院原先的丙球份额就会被三甲医院挤压。“大厂家只供大三甲医院，小一点基本上都不供。”何杨回忆，以前县级市场只要有需求，所有厂家都会让商业医药公司留有库存。经济发达省份的县级市场，一个月可能有100支左右，经济不发达省份可能就二三十支。
极小部分的丙球产量出口到了海外。国内静丙的出厂价约500元/瓶。据上药控股四川生物制品有限公司官网显示，中国、美国、英国这一产品的售价是620元/瓶、1300元/瓶、800元/瓶。海内外差价巨大。血制品龙头天坛生物年报显示，2023年，其国外市场的毛利率增长了10.78%；派林生物自2019年开始持续推进海外出口，继2023年8月在巴基斯坦取得静丙的上市批文后，今年3月与当地经销商3A签订长达10年的独家经销协议。
医院药占比与医保总额控费的限制，又导致医生在开丙球时有诸多顾虑。唐山市医学会罕见病分会主任委员宋海提及，唐山地区某家三甲医院曾治疗过一例罕见病黏多糖贮积症患者，科室被扣4000多元绩效奖，还有一家三甲医院治疗过一例罕见病SMA患者，科室被扣了三个月的绩效奖。很多医院不愿意接收罕见病患者，在于治疗罕见病的主要花费集中在药费上，因为没有太多的检查检验与手术费用等，致使药占比很高。在国家严控医药费用大背景下，收治用药量大与占床久的患者，在一刀切的执行中，医生的压力很大。
为中国原发性免疫缺陷病患者用药问题奔走多年，曲萌了解到，在许多欧美发达国家的数据显示，原发性免疫缺陷病患者使用人免疫球蛋白的用量占整个人免疫球蛋白总量的首位或第二位。国内对于这一疾病的认知度非常有限，患者们长期面临着缺药少药、诊断治疗困难、药物可及性不够等诸多问题，而国内静丙更广泛用在危急重症患者身上。如果皮下丙球——这种可为原发性性免疫缺陷患者定制的剂型能够上市，就意味着，国内数万名原发性免疫缺陷病患者不用定期到医院住院静脉输丙球，自己在家就可以输丙球。
全球已有多款皮下丙球产品上市，比如为GRIFOLS公司的Xembify、Takeda公司的CUVITRU、CSL Behring AG公司的Hizentra。但国内市场，一直是空白存在。直到2015年，蓉生药业才启动20%蛋白浓度皮下丙球产品的研发。
皮下注射人免疫球蛋白 (SCIG) 制剂浓度更高，如20%，其切向流工艺相比于10% IVIG而言会更具难度，如工艺压力高难以达到目标浓度、处理速度慢、回收率低等。而且随着循环时间的延长和浓度的增加会导致剪切力对产品质量产生影响，同时随着浓度增大，蛋白质之间的相互作用越来越强，可能会导致聚集体水平的增加。这会进一步降低质量、降低回收率或堵塞超滤膜包，从而导致进一步延长工艺时间或危及工艺的成功完成。
成都蓉生的皮下丙球已经完成三期临床研究受试者访视，在数据整理，报批阶段，获批在望。“皮下丙球一旦上市、进入医保，会缓解原发性免疫缺陷患者的用药困境。最起码，罕见病患者们不会与危急重症患者一同去抢静丙的量。”
由于静丙的价值广阔，成分复杂。
静注人免疫球蛋白（IVIG）是以1000人份以上的健康人血浆为原料，用适合规模化生产的分离纯化工艺制备的多克隆抗体制品；
据推算1克IVIG中含有4×1018个分子及107种特异性抗体分子，即IVIG是一种由大约107种不同的IgG分子组成的混合物；
即使是应用现代分子生物学技术（基因重组技术）也难以生产出与人源IVIG同功能（具有广谱效力）的静注免疫球蛋白，这就决定了IVIG的特殊性和不可替代性 。
每个人的身体都有一道由免疫细胞构建的防线，它们职责分明，有着严密的运行机制，在身体各系统严阵以待。当身体受到外来侵害，它们就会开始奋力抵抗，昼夜不息地守卫着我们的机体。
因此，免疫球蛋白在体内的存在，对于预防抵抗重大疾病，提高自身免疫力有积极的作用。
lVlG注射体内后，人正常的lgG立即和完全在受者循环内所利用。病人可能在24-48小时内，就能看到对疾病的症状有回答。
lgG很快地分布在血浆和血管外科液体。大约3-5天在血管内外空间达到平衡。大多数lgG抗体的半衰期很长，在健康人7-21天。在接受lVlG输注的免疫缺乏病人为33-36天。这样增加适当的特异lgG战胜感染的有效性。
那么，这么重要的免疫球蛋白，人类又是通过哪些途径获取的呢？
1.母体遗传：IgG是唯一能通过胎盘传递给胎儿的免疫球蛋白，母乳中含有丰富的免疫球蛋白。孩子出生后，依靠妈妈的胎盘传递的免疫因子和母亲在哺乳期通过乳汁使婴儿得到最初的抗病能力。
2.体内免疫器官合成：人体所需免疫球蛋白大部分都依赖于免疫器官的合成。儿童15岁左右，免疫器官逐渐发育成熟，基本上可达到成人的水平，到22岁时免疫器官的功能最为旺盛，合成免疫球蛋白的能力也最强。随着年龄的增长，免疫器官开始萎缩，机体缺乏免疫球蛋白的现象又会急剧加深。
3.体外补充：常见的有静脉注射（以下简称为静丙）和肌肉注射两种剂型标准。
静丙的主要临床应用
免疫缺陷病和自身免疫性疾病
免疫球蛋白最初临床应用于治疗原发性缺陷病，即Bruton氏免疫球蛋白缺乏症或X-连锁免疫球蛋白缺乏症。在自身免疫性疾病中，输入大剂量的静丙使人体短时间内免疫球蛋量迅速升高，外来免疫球蛋白通过相应的作用机制，从而起到免疫抑制的效果。
感染性疾病的治疗和预防
静丙能在短时间内，使患者血液循环中的lgG水平高达健康人水平的3～6倍，通过多种免疫机制，达到治疗效果。如今静丙用于治疗感染的病例越来越多，特别是重症感染患者。
比如皮肤科
遗传过敏性皮炎又称特应性皮炎，特征为患者或其家族中可见明显的“特应性”特点：
①容易罹患哮喘、过敏性鼻炎、湿疹的家族性倾向；
②对异种蛋白过敏；
③血清中 IgE 高；
④血液嗜酸性粒细胞增多。
临床分3期：婴儿期呈急性或亚急性湿疹状；
儿童期及青年期为亚急性或慢性湿疹状。
临床研究表明，给患病儿童注射 IVIG 2g/kg，能够显著抑制特应性皮炎的发生发展，但对成年人效果不明显。
慢性荨麻疹是指由各种因素致使皮肤、黏膜、血管发生暂时性炎性充血与组织内水肿，病程超过 6 周者称为慢性荨麻疹。
病因常不确定。临床表现为患者不定时地在躯干、面部或四肢发生风团和斑块。发作从每日数次到数日 1 次不等。对慢性荨麻疹患者注射 2g/kg 的静注人免疫球蛋白（pH4），治疗 5 d以上，病情大部分痊愈或明显好。
天疱疮是一种慢性、复发性的表皮内棘刺松懈自身免疫性大疱皮肤病。患者体内存在针对 Ca2+ 依赖的细胞间黏连分子——钙黏蛋白的抗体。
在寻常型天疱疮中，自身抗体直接攻击桥粒芯糖蛋白-3 和桥粒芯糖蛋白-1。在落叶性天疱疮中，自身抗体仅攻击桥粒芯糖蛋白-1。
自身免疫性大疱病需要长期使用糖皮质激素或免疫抑制剂治疗，该两类药物不良反应均较大，长期使用会给患者带来其他的疾病，因此使用静注人免疫球蛋白（pH4） 治疗大疱性皮肤病是许多学者的选择。
研究表明，静注人免疫球蛋白（pH4）通过调控机体独特型网络免疫系统增加天疱疮抗体的分解，从而降低血清中自身抗体的浓度。
另一项体内体外试验表明，静注人免疫球蛋白（pH4）可抑制自身抗体与桥粒芯糖蛋白-3 的结合，从而降低该蛋白被自身抗体降解。BYSTRYN 等和 BAUM等分别对 6 例和 12 例寻常型天疱疮患者给予静注人免疫球蛋白（pH4）治疗（总量 2g/kg，3~5d 为 1 疗程），能够有效、迅速地控制和改善病情。
在对落叶性天疱疮患者治疗中，静注人免疫球蛋白（pH4）也有明显的治疗效果，停药后病情较长时间内不再复发，显示出良好的稳定性。
大疱性类天疱疮是易发于老年人的大疱性皮肤病。临床上以躯干、四肢出现张力性大疱为特点。目前认为BP是一种自身免疫性疾病。
取有活动性皮损患者的末梢血作间接免疫荧光检查，结果显示，血循环中有大量的抗 BPAG1 或 BPAG2 的 IgG 抗体。有临床研究表明，对BP患者注射 2g/kg 剂量的 IVIG，连续治疗 3 个月，病情可获得明显改善。
妊娠性类天疱疮是发于女性在怀孕期间自身抗体攻击羊膜 BP 抗原所导致的大疱性皮肤病。研究表明，产前和产后3个月内，每2到3周采用 2g/kg 剂量的静注人免疫球蛋白（pH4）能够显著抑制 PG 的发展。
瘢痕性类天疱疮为自身免疫疾病，由抗结膜基底膜抗体与抗原结合导致的炎症。见于结膜慢性、双侧性、进行性瘢痕形成和皱缩伴角膜混浊，是一种较少见的慢性黏膜组织水疱大疱性疾患。研究表明，给该病患者注射 2g/kg 的静注人免疫球蛋白（pH4），注射 2 到 3 周后病情被显著抑制。
线状 IgA 大疱性皮肤病又名儿童慢性大疱病，是一种罕见疾病。由于其具有基底膜线状 IgA 沉积，多不伴发谷胶敏感性肠病，HLA-B8 阳性仅为 30%，与大疱性类大疱疮和疱疹样皮炎完全不同，是一种发生于儿童和成年人的慢性获得性表皮下水疱病。研究表明，静注人免疫球蛋白（pH4）对该病有较好的改善和治疗作用。
川崎病（Kawasakidisease，KD）是一种血管炎综合征，也称为皮肤黏膜淋巴结综合征。KD 的最大危害是损害冠状动脉，是小儿冠状动脉病变的主要原因，也是成年后发生冠心病的潜在危险因素。
临床常以高热（39 ℃以上）为最初表现，发热数日后掌跖面红肿且痛，躯干部出现大小不一的斑丘疹，形态无特殊，面部四肢亦有，不痒，无疱疹或结痂。NEWBURGER 等对549 名小儿 KD 患者采用 2 g ／ kg 的 IVIG 外加水杨酸治疗，比传统方案［0. 4 g ／（kg•d）IVIG 加水杨酸］治疗效果更明显。
坏疽性脓皮病（PG）是一种慢性、坏死性、溃疡性、瘢痕性、疼痛性皮肤病。目前认为该病为自身免疫性疾病，易发于30～40岁男性，面部、肩部、背部为常见部位。
初起的皮损是丘疹、水疱、血疱、脓疱及结节、相互融合形成浸润性的紫红色硬块，短期内出现坏死、溃疡，边缘仍然为紫红色，溃疡的形状不规则，其上方附有恶臭的黄绿色的浓液和结痂。一直以来免疫抑制剂被用作治疗该病的一线药物，但治疗效果不稳定。临床研究表明，给重症PG患者周期性注射2g／kg的IVIG可以达到完全治愈的效果。因此，IVIG可被作为治疗PG的一线药物。
皮肌炎是一种补体依赖性微血管病，为自身免疫性疾病，伴 C3 激活和膜攻击复合物在毛细血管沉积。
通常治疗皮肌炎选择的是类固醇类药物或类固醇联合免疫抑制剂（硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和环孢菌素），但会产生较大的副作用。
研究表明，静注人免疫球蛋白（pH4）可抑制活化的 T 细胞从毛细血管向肌肉纤维迁移 。DALAKAS 等对 8 例患者予 IVIG 2g/kg 治疗，1次/月，连续治疗 5 个月，结果显示，患者的肌力均明显增强，皮疹较前消退明显。
其他的临床治疗方法包括给予 IVIG 0.1g/（kg·d），1 周 5d，连续治疗2 周，或 0.4g/（kg·d），连续治疗 5d ，连续观察 3 至 4 个月，80％患者病情均得到明显的改善。
通过类固醇激素联合静注人免疫球蛋白（pH4）治疗也显示出良好的治疗效果，可明显改善各种自身免疫性炎症所导致的多发性皮肌炎，包括青少年型皮肌炎或坏死性肌病。
IVIG 还可以治疗皮肌炎相关并发症，如溃疡性皮肤病变和皮肤钙质沉着症。研究表明，亚急性皮肤红斑狼疮和系统性红斑狼疮患者，在长期使用类固醇激素治疗后会产生抗药性，此时采用静注人免疫球蛋白（pH4）1g/（kg·d）连续治疗 4 周，病情得到显著改善，且不会产生抗药性。
系统性硬化症（SSc）也称为硬皮病，是一种以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征的全身性自身免疫病。病变特点为皮肤纤维增生及血管洋葱皮样改变，最终导致皮肤硬化、血管缺血。
作为一种自身免疫病，往往伴抗核抗体、抗着丝点抗体、抗Scl-70等自身抗体。采用IVIG2g／kg，每个月5d治疗，连续治疗6个月，发现SSc 显著得到改善，证明IVIG可作为治疗SSc的有效药物。还有研究表明，IVIG对混合性结缔组织病也有很好的治疗作用。
血液病
近年来静丙用于治疗造血系统疾病的报道日益增多，临床前景越来越广阔。现在静丙已较多地应用于治疗急性ITP、慢性ITP、免疫性粒细胞减少、溶血性尿毒综合征(HUS)、自身免疫性溶血、新生儿溶血、白血病、多发性骨髓病、纯红细胞再生障碍性贫血、输血后紫癜等。
特发性血小板减少性紫癜idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）是一种器官特异性自身免疫性出血疾病。该病由机体产生抗血小板自身抗体导致单核巨噬系统破坏血小板过多造成血小板减少，一般起病隐袭，表现为散在的皮肤出血点及其他较轻的出血症状，如鼻衄、牙龈出血等。
紫癜及淤斑可出现在任何部位的皮肤或黏膜，但常见于下肢及上肢远端。目前治疗方案取决于患者的年龄、病情严重度及患者的经济实力。儿童ITP治疗为连续 1 ~ 2 d 注射IVIG0. 8 ~ 1 g ／ kg。有临床研究表明，更低剂量的 IVIG（0. 1 ~ 0. 2 g ／ kg） 也能有很好的治疗效果。若成人 ITP 患者出现白细胞减少症或血清抗血小板黏附受体（glycoproteinIb-Ix，GPIB-IX）抗体显著升高，则用 IVIG 治疗效果不佳
干细胞移植与器官移植
静丙作为一种新的辅助疗法和免疫调控手段，正在成为干细胞移植与器官移植临床应用的热点。在器官移植中临床已越来越多地将其应用于移植前准备、预处理(脱敏疗法)及移植后排斥反应的预防、难治性排斥的“挽救性治疗”和移植后感染并发症的防治及移植后低丙种球蛋白血症的替代治疗，取得了良好的效果。
神经系统疾病
静脉注射免疫球蛋白在越来越多的神经科疾病中占据了一席之地，除了作为吉兰-巴雷综合征等周围神经疾病的一线或辅助治疗，还可用作重症肌无力危象的抢救等方方面面，近期还有研究正在探索免疫球蛋白在更多神经系统疾病治疗方面的疗效。
目前，静丙临床主要用于免疫缺陷病以及传染性肝炎、麻疹、水痘、腮腺炎、带状疱疹等病毒感染和细菌感染的防治，也可用于过敏性鼻炎、湿疹、重症肌无力、ITP、系统性红斑狼疮、川崎病等内源性过敏性疾病。
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