$加科思-B(01167)$ 格莱来赛和3312(SHP2抑制剂)在一线非小细胞肺癌(NSCLC)患者中联用的二期试验数据亮相 ASCO口头报告专场，在提高单药ORR的同时，还将mPFS提升至一年以上，有望让更多患者受益。
这项试验由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队领衔，下面特别邀请王洁教授对格莱来赛与3312联用数据的更新进行解读。
问题一:KRAS G12C抑制剂与SHP2抑制剂二次入选国际大会的口头报告，您作为该研究的 Leading-P1，请介绍试验设计方案以及此次更新的试验数据。
格莱来赛是一个高选择性共价口服KRAS G12C抑制剂，在RTK通路中，SHP2位于RAS的上游，因此两药联用具有协同杀伤肿瘤的作用。格莱来赛已经完成了注册性二期临床试验，确认客观缓解率(cORR)为47.9%，中位无进展生存期(mPFS)为8.2个月，格莱来赛已经在中国递交新药上市申请(NDA)并获得CDE的优先审评认定。3312是一个口服高活性SHP2抑制剂，具有同类最佳的潜力。
194位患者 7个剂量组
102位一线非小细胞肺癌患者以及 其他患者
cORR 64.7%,mPFS12.2月
31位最优剂量组患者 其他剂量组
cORR 77.4%，mPFS未成熟
此次报道了格莱来赛联合3312的 1/2a期试验(NCT05288205)的长期随访数据。在剂量优化阶段，我们探索了7个不同的剂量组合;在剂量扩展阶段，我们进行了三个不同队列的研究，在KRAS G12C突变的一线及一线以上非小细胞肺癌和其他实体瘤患者中均进行了探索。
截至2024年4月7日，共有194位KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者参与试验，其中102位患者为一线非小细胞肺癌，中位随访时间为10.1个月，比2023年ESMO报道的数据增加了50例晚期实体瘤患者入组，均为一线非小细胞肺癌患者，中位随访时间延长了7个月。
从安全性数据来看，在194例患者中，大部分均能较好耐受治疗，因药物相关不良事件导致的glecirasib永久停用的患者比例2.6%。三级或四级治疗相关不良事件(TRAE)的比例为43.8%，无五级治疗相关不良事件。常见的三级以上不良事件包括贫血(7.7%)、高甘油三酯血症(17.5%)、ALT升高(5.2%)，两药联合治疗的安全性特征与单药治疗相似，未观察到联合治疗的叠加毒性，整体安全性可控。
从有效性数据来看，102例一线非小细胞肺癌患者完成的中位随访时间10.1个月，确认的客观缓解率(ORR)为64.7%(66/102)，54.8%(17/31)的患者肿瘤缩小超过50%。在推荐的2期剂量 格莱来赛800mg+3312 2mg[1W/1W]剂量组确认的ORR更优，为77.4%(24/31)。所有剂量组中位无进展生存期(mPFS)为12.2个月。中位持续缓解时间(mDoR)尚未成熟。800+2(1W/1W)剂量组的mPFS和mDOR也尚未成熟，
从以上数据可以看出，格莱来赛与3312联合疗法具有良好的安全性特征，毒副反应明显低于现有的PD-1抗体联合化疗的标准治疗方案，12个月的中位PFS和ORR明显优于现有的PD-1抗体联合化疗的标准治疗方案，展现出了积极的治疗潜力。
问题二:请介绍一下KRAS G12C和SHP2联合用药的试验。我们关注到这项试验设计了7个不同的剂量组，这种设计背后的原因是什么?
SHP2位于PD-1/PD-L1的下游，RAS的上游，阻断SHP2的功能对于改善肿瘤免疫微环境及增强RAS抑制剂的抗肿瘤活性均可能发挥协同增效的作用。加科思是全球第二家将SHP2抑制剂推向临床的公司，目前开展临床研究的JAB-3312是SHP2抑制剂中活性最强的一个，2期推荐剂量为4mgQD，比已公布的 SHP2抑制剂的临床剂量均低。
加科思前期开展了多个联合用药的研究，包括与PD-1抗体联用、与EGFR抑制剂及MEK抑制剂联用等，积累了丰富的临床经验，对于SHP2抑制剂这种靶向作用广泛的药物，充分的剂量探索对于寻找最佳安全和有效剂量至关重要。本研究对SHP2抑制剂JAB-3312的给药剂量和给药频率均进行了充分的探索，从连续给药(QD)，到给药2周停1周(2W/1W)、给药1周停1周(1W/1W)到给药1周停2周(1W/2W)，分别与格莱来赛的2个剂量400mg QD和800mg QD进行了7个剂量水平的组合治疗，入组了近200例患者，最终观察到了3312的2mg(1W/1W)联合格莱来赛800mg QD剂量组的 ORR最高，为77.4%，与现有的一线标准疗法PD-1联合铂类为基础的化疗对比，疗效存在明显优势，也显著优于格莱来赛单药在2线NSCLC中的疗效。3312的2mg(1W/1W)联合格莱来赛800mg QD剂量组的mPFS尚未成熟，我们期待在后续的大会上进一步更新疗效随访的结果。
创新疗法的早期剂量探索非常重要，找到最佳剂量，将患者的获益风险比最大化，即能提高3期临床研究成功率，也体现了以患者需求为中心的临床研发，加科思在这方面的工作做得很扎实。
问题三:该项研究为KRAS G12C突变的患者提供了怎样的治疗选择?
目前全球已经有两个KRAS G12C抑制剂上市，获批的适应症都是经过含铂化疗/免疫治疗的患者，既作为≥2线治疗。我们国内也有包括加科思在内的几家公司已经递交了上市申请。作为≥2线治疗，目前各种 KRAS G12C抑制剂单药的疗效ORR均在40%左右，mPFS6-8个月左右，尚有较大的提升空间。同时在 KRAS G12C突变的一线非小细胞肺癌的开发上，有多个KRAS G12C抑制剂联合治疗的临床研究正在开展中，包括Sotorasib联合铂类为基础的化疗，Adagrasib联合PD-1抗体，即传统意义上的标准治疗基础上的add on研究。JAB-3312联合glecirasib是目前唯一的两个口服小分子药物联合被批准在一线 NSCLC患者中开展3期注册临床研究的全新组合疗法。这项研究如果在疗效上相较现有的免疫+化疗的静脉治疗方案体现出一定优势，又能克服免疫和化疗所带来的严重不良反应，还能免除静脉输注需要反复住院的不便利性，这对KRAS G12C突变的患者来说是全面利好的治疗选择。
问题四:今年ASCO有多个KRAS G12C的数据披露，您如何看待KRAS G12C的研发趋势?
如大家所知，非小细胞肺癌患者中有20-30%的人群存在KRAS突变，而KRAS G12C是KRAS家族最常见的突变之一，KRAS G12C抑制剂已经成为继EGFR、ALK、ROS1等靶向治疗后最值得关注的靶向治疗。国外成熟的制药公司和国内的多家创新企业有多个药物在同步开发中。虽然KRAS G12C抑制剂单药在二线及以上非小细胞肺癌人群中的疗效已经得到了初步确认，在一线人群中的疗效仍需进一步提升，联合疗法仍是必然的趋势。
此次会议将有KRAS G12C抑制剂与化疗或PD-1抗体联合治疗的研究报道，同时，亦有一些新型疗法的联合，如KRAS G12C抑制剂联合西妥昔单抗，联合FAK抑制剂的数据公布等，可见联合治疗是KRAS G12C突变型的肺癌一线治疗的重要开发方向，基于其较高的治疗缓解率，未来在围手术期治疗方面的突破亦值得期待。本次公布的格莱来赛联合3312在一线NSCLC中的研究样本量大，相较去年ESMO公布的数据，其疗效和安全性均表现稳健。相信创新性、有差异化的临床开发策略将会给患者带来更多的治疗选择。
问题五:格莱来赛和3312联用，还有哪些未来的临床研究计划?
格莱来赛和3312联用已经在国内获批开展三期临床试验，计划入组约400例一线NSCLC患者，对
照组是化疗及免疫疗法联用。同时也计划在欧洲和北美开展临床试验。未来还可能进一步探索联合用药作为围术期的治疗方法。同时，其疗效和安全性在NSCLC 3期临床研究上进一步的验证，将有助于推动其他KRAS G12C突变肿瘤的适应症开发。