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Kadmon Holdings(KDMN)-IPF临床二期试验分析
来自沙里淘金的雪球专栏
投资摘要：
1. Kadmon Holdings 的药物KD025针对IPF的临床二期试验结果将在一月底/2月初公布，我们预计成功的概率在40%左右。考虑到KDMN当前的市值，如果该药物能够取得类似于FGEN/GLPG在研药物针对IPF的结果，我们预计股价有升值到$6-$8以上的可能。如果该催化剂失败，股价有跌至$2-$3以下的可能。
2. 投资者有两种策略可以考虑，低风险策略是在一月底之前把本金拿走，用可能的run up的利润去参与催化剂。高风险策略则是留有相当数量的股份去参与这个催化剂。可以考虑高风险策略的原因在于KD025已经在cGVHD症状上取得了临床二期的成功，为股价提供了一定的安全边际。尽管如此，我们推荐投资者采用低风险的策略。此外，公司在1月底还有另一个催化剂。FDA将在1月30日决定是否批准KDMN公司针对罕见病Wilson’s disease的仿制药KD034。虽然这个罕见病的市场比较小 (1000-2000患者），但是FDA的批准会对股价有积极的影响。
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什么是IPF？
特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，简称IPF）是一种“不是癌症的癌症”。这一称呼的来源是因为IPF的综合死亡率要比癌症都要高。IPF是一种慢性不可逆严重疾病，通常会影响中年和老年人，其特征是肺功能逐渐下降。IPF患者的肺组织会随着时间的推移变厚、僵硬或形成瘢痕组织，使肺部不能有效将氧气输送到血液中。与IPF相关的最常见的死亡原因是呼吸衰竭。其他死亡原因包括肺动脉高压，心力衰竭，肺栓塞，肺炎和肺癌。IPF目前还没有治愈的方法，许多人在诊断后只能存活3-5年。IPF是个非常大的市场，据估计，在美国大约有10万例IPF患者，欧洲大约有11万例IPF患者。
IPF治疗现状和在研药物
针对IPF目前被批准的药物有两个-Roche的Esbriet 和 Boehringer Ingelheim的Ofev, 这两个药物在2016年分别取得了$964 million 和$1.43 bn的收入。这两个药物的机理在于干扰转化生长因子，从而延缓纤维的产生。
近期在临床取得成功的是FibroGen的Pamrevlumab。这是一款抗体药用于抑制结缔组织生长因子（CTGF）的活性的抗体。结缔组织生长因子是慢性纤维化和增殖性疾病的一个常见因素，其特征在于持续性和过度的瘢痕形成，导致器官功能障碍和衰竭。Pamrevlumab在8月份公布的二期临床试验中取得了积极的成果，在这项研究中，pamrevlumab治疗组预计FVC%平均下降2.85，小于安慰剂对照组的7.17。这项研究中，在第48周时，pamrevlumab治疗患者FVC平均减少体积129毫升，而接受安慰剂的病人平均减少308毫升。与之前完成的研究中，48周内FVC(mL)的下降为123 mL的结果一致。Pamrevlumab的耐受性良好，没有安全风险。消息公布的当天，FibroGen当天的股价大涨62%。
此外，Galapagos在研药物GLPG1690也在针对IPF的临床试验中取得一定效果。GLPG1690是一款小分子autotaxin抑制剂, 在经过12周的治疗后，对照组患者的用力肺活量（FVC）减小了87毫升，与先前的研究结果一致。相比之下，使用GLPG1690治疗的患者用力肺活量增加了8毫升。此外，接受治疗的患者在这12周内也没有出现肺功能下降。这表明GLPG1690的治疗稳定了IPF的病情。需要注意的是，不管FGEN还是GLPG，两个都是市值将近$4billion的大公司。
KD025的作用机理
KDMN的在研药物KD025是一个ROCK2抑制剂。要理解ROCK的作用，首先要了解肌成纤维细胞的作用。肌成纤维细胞是人体伤口愈合的最重要的一个细胞。在健康组织中，肌成纤维细胞有助于伤口修复，然后这个细胞会凋亡死亡。当肌成纤维细胞未发生细胞凋亡时，会导致持续的修复过程，进而分泌过多的胶原蛋白，导致周围基质组织的瘢痕和硬化。研究发现，Rho激酶（称为ROCK）的蛋白质可能有助于肌成纤维细胞发生凋亡的失败。ROCK激活机械信号通路，导致肌成纤维细胞响应机械线索。这促进肌成纤维细胞的存活并导致更多的瘢痕组织形成，造成非解决维修的恶性循环。因此阻断ROCK活化，可以促进肌成纤维细胞的正常凋亡[1]。其中，一个ROCK抑制剂-名为舒地尔的中风药物，在动物模型和细胞培养中研究的人类IPF组织中，展示出促进肌成纤维细胞的正常凋亡的作用。类似的结果也在KD025的动物模型中得到验证。从理论上来讲，抑制ROCK进而抑制IPF恶化是行的通的。
KDMN需要在为期24周的对比试验将持续观察KD025实验组与标准治疗组的相对治疗情况。KD025需要在临床而且试验中证明药物可以减缓IPF的进展，需要证明用力肺活量（FVC）这个数据至少要与标准治疗组相似。对比标准治疗组，预计使用KD025的患者的FVC减少的量要在100ml之内才会有临床意义 （FVC减少的越少越好，能增加则更好，说明肺部功能得到了改善）。由于现在仅有动物模型，缺乏人体数据同时靶点又比较新颖，我们预计达到这个目标的难度比较大。不过，KDMN的CEO在ASH之前的投资者会议上表示，使用KD025的GVHD患者肺部感觉良好，同时KD025减少了结疤的产生。至于这个效果是否能在IPF患者身上得到显示，现在还不得而知。
催化剂投资策略
投资者可以考虑以下两个投资策略：（1）低风险策略：在出数据之前把本金拿走，留有利润去参与催化剂。（2）高风险策略：留有相当数量的股本参与催化剂。这个策略的出发点在于公司已经在针对cGVHD症状上取得了临床二期的成功，为股价提供了一定的保障。此外，公司在1月底还有另一个催化剂。FDA将在1月30日决定是否批准KDMN公司针对罕见病Wilson’s disease的仿制药KD034。虽然这个罕见病的市场比较小 (1000-2000患者），但是FDA的批准会对股价有积极的影响。尽管如此，我们优先推荐投资者采用低风险策略。
参考文献
Knipe, Rachel S., Andrew M. Tager, and James K. Liao. "The Rho kinases: critical mediators of multiple profibrotic processes and rational targets for new therapies for pulmonary fibrosis." Pharmacological reviews 67.1 (2015): 103-117.
利益披露
本文作者持有Kadmon Holdings公司的仓位。（这是沙里淘金的自注）
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利益披露
黄金一代201612持有Kadmon Holdings公司的仓位。目前预计不会如金斯瑞生物科技、西比曼生物科技集团在东方财富证券港美股账户中全仓介入（在雪球实盘中没有体现100%的仓位，这是因为预估投资金额会更大，但由于资金转入难原因，部分资金在国内银行卡内），这是因为原研药的风险性评估。