连接egfr的部分是他们自己筛选的吗?如果是的话技术不比bpmc,dcph这些专业tki公司差啊。如果不连接降解部分,单独使用作为抑制剂会怎样?
而这次C4开发了针对EGFR L858R突变的蛋白降解剂CFT8919来专门解决第三代EGFR激酶抑制剂Osimertinib以上的两个问题(因为C797S而产生抗药性同时对L858R效果不如exon 19 deletion)。如下图所示,无论是对T790M还是C797S,CFT8919都能降解该突变的EGFR,而同时对野生EGFR则几乎完全没有降解作用。
在小鼠癌细胞模型中,CFT8919还能对其它若干种EGFR二次突变保持很高的活性,同时对野生EGFR只有较低的活性。相比之下,Osimertinib只能对L858R和L858R+T790M保持活性,而对其它几乎所有的二次突变失效。更糟的是,Osimertinib在这个小鼠模型中恢复了对野生EGFR的活性,会导致其产生副作用。
C4另外还表示,CFT8919是他们所有的项目中特异性最高的蛋白降解剂之一。
另外,CFT8919可以穿过血脑屏障,因此对转移到大脑的癌细胞也是有效的。
CFT8919的另一个特点,或者说是相对于激酶抑制剂的一个优势是,它靶向的是allosteric site,因此理论上是可以和其它众多激酶抑制剂联合使用的,来形成鸡尾酒疗法以加强药效以更彻底的杀死癌细胞。一方面是因为它们可以以不同的机理作用于EGFR分子的不同的位置,另一方面是由于蛋白降解剂能先大幅降解EGFR蛋白,最后只剩下微量的EGFR会更容易被激酶抑制剂所抑制。
综上所述,CFT8919有望能完全发挥出蛋白降解剂相对于激酶抑制剂的几大优点:药效更强大,特异性更高,能同时针对更多种二次突变,不用靶向激酶活性位置使得和激酶抑制剂联合用药成为可能。因此其是非常有希望取代或者联合Osimertinib成为治疗NSCLC EGFR L858R突变的下一代一线疗法。当然CFT8919唯一的不足就是其只能针对L858R突变,而对exon 19 deletion突变则完全无效。C4预计CFT8919将能于明年底之前进入临床。
最后需要补充说明,当初和C4合作的Roche选择放弃了这个项目,这是个潜在的风险点,不排除是Roche找到了一个更好的治疗NSCLC的候选药物。但不管怎样,我们可以从这个CFT8919和之前的CFT7455(IMiD)看出蛋白降解的潜力和C4的实力,让其能连续的推出不止一个的潜在的重磅BIC药物。
连接egfr的部分是他们自己筛选的吗?如果是的话技术不比bpmc,dcph这些专业tki公司差啊。如果不连接降解部分,单独使用作为抑制剂会怎样?
逻辑很清楚,请问一下,你写一篇这样的文章大概花多少时间
请教一下,对野生EGFR有效,为什么会是副作用呢?
当黄总研究员吧。强强联合