VV116基于瑞德西韦(Remdesivir)进行的结构改造

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核苷类药物结构上的区别有三种:

1.直接核苷进入细胞,需要在激酶作用下生成单磷酸核苷,这个过程是非常慢的。直接就是核苷这种,由于大极性羟基多,透膜性必然不好(除非有转运体),进入细胞后转化为三磷酸形式的速度慢。比如利巴韦林就属于这一类,以及阿兹夫定也属于这种。

2.直接单磷酸核苷,这类药物由于含有负电荷的磷酸基团,透膜性必然更差,所以只能静脉给药,且血浆不稳定,但是一旦进入细胞,它转化为三磷酸活性形式的速度非常快。Gilead的替诺福韦就属于这种。

3.前药,前药根据其目的,可以分为两种,一种是Soforbuvir这种,在细胞相关酶作用下代谢产生单磷酸核苷,继而产生三磷酸腺苷;第二种是为了促进口服吸收,进入血浆后,转为代谢为核苷,然后核苷进入细胞转化为三磷酸形式,这种使用的较多,VV116就属于这种。

Remdesivir的前药设计思路使用的还是Soforbuvir的,所以这东西具有肝靶向,口服肝脏首过代谢太强了,因此开发为口服药物几乎不可能。

VV116基于Remdesivir进行了结构改造,前药设计改为全酯化设计,然后碱基部分将氢换为D,这种前药设计主要是为了口服给药将分子递送进入循环,然后在血浆里转化为核苷形式,然后以这种形式进入细胞。



$君实生物-U(SH688180)$ $美诺华(SH603538)$ $奥翔药业(SH603229)$

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2022-04-26 21:46

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