mRNA疫苗其实严格上也算不得什么特新鲜事物，1961年发现mRNA，1995年第一次将其作为疫苗进行免疫测试，到现在也有好些年头了：
Ugur Sahin, et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2014.
Ugur Sahin, et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2014.
上述这篇Nature Review的作者就是领域内大名鼎鼎的Ugur Sahin，可以说他让mRNA疫苗再次“新”了起来。因为这种看起来日渐成熟的技术又搭上了“肿瘤新生抗原（Tumor Neoantigen）”这班车，而这班车正是行驶在目前最火的肿瘤免疫治疗的道路上，因此相关的这些技术都火了起来。Ugur Sahin不仅是德国的mRNA疫苗公司BioNTech的主要创始人，也是“肿瘤新生抗原（Tumor Neoantigen）”领域的开拓者和实践者之一。
mRNA疫苗其实一直以来都存在很多的技术难题。最大的难题就是其不稳定、半衰期短，而要克服这个难题，一方面需要寻求对mRNA序列的修饰；另一方面就要寻找合适的递送系统。
mRNA序列的修饰可以是对其各个特征序列区域的优化，甚至对碱基的化学结构优化（见下图），通过修饰，可以大大延长其半衰期：
Ugur Sahin, et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2014.
合适的递送系统需要满足几个条件，比如安全无毒性、能有效地保护mRNA进入体内之后不被快速降解（延长半衰期）、能有效地将mRNA运送到细胞内、既能有效且方便地装载mRNA又能有效且快速地在进入细胞之后释放出mRNA。
目前的各种递送系统（主要是LNP），虽然已经优化很多了，但其实还不太能完全满足上述要求。比如最重要的安全无毒性，目前的脂质体递送系统或多或少都会产生一定的肝靶向毒性，暂时还没有很好的克服方法。下图列举了不同时期的各种递送系统的演变：
Norbert Pardi, et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2018.
整个mRNA疫苗领域虽然开始得很早，但递送系统的逐渐成熟，才使得这种技术的落地实现了可能。
举个例子，三个mRNA疫苗公司之一的CureVac，其早期使用的递送工具是上图C：Protamine鱼精蛋白。从图中可以看出，这种鱼精蛋白只是顺便搭载mRNA，但并没有对mRNA进行包裹。CureVac在早期研究中，其制剂方式是一般的mRNA搭载于Protamine中，另一半剂量是游离的mRNA单体，以此开发新型狂犬疫苗。
在动物试验阶段该疫苗免疫原性尚可，但其I期临床失败了，原因就是其免疫原性不够，疫苗免疫后血清阳转率最优条件下也仅有17/21，不到100%，而我们都知道狂犬疫苗的阳转率必须达到100%才算成功。
后来，CureVac就将Protamine抛弃了，转而投向了更加成熟的脂质体递送平台。目前其基于LNP的狂犬疫苗重新进入临床I期进行免疫原性评估。
插一句：其实RNA递送系统的主战场一直以来都不是mRNA疫苗领域，而是RNAi：2006年，安德鲁·法厄与克雷格·梅洛（Craig C. Mello）由于在RNAi机制研究中的贡献获得诺贝尔生理及医学奖。
此后的十几年期间，RNA干扰可谓是RNA最火的领域，而这期间，关于RNA递送系统也是得到了飞速的进步，这也直接培育了mRNA疫苗的逐步兴起。关于这方面的信息可以直接去搜索大名鼎鼎的阿里纳姆Alnylam的发展史，可见一斑，这里就不赘述了。
说完了mRNA疫苗的简单发展概况，我们可以略微有个概念就是，mRNA疫苗这种新兴事物不是一蹴而就，突然出现的，而是经历了漫长的技术积累，以及近几年疫苗领域以及肿瘤免疫领域火热的推波助澜，才逐渐进入了大众视野。
中国在经历了互联网的急速发展以及所谓的“新四大发明”之后，一轮又一轮的资本给予找到下一个具有“颠覆性的技术”领域，没错，这些年不是风口上的猪就是颠覆这那的。
而mRNA疫苗，正好满足了资本的颠覆性的故事框架：mRNA，就是来颠覆疫苗领域的。
我想这就是它最大的“优势”。
实际上在我看来，疫苗这个领域算得上医药行业中古老的小领域了，中国早在魏晋时期，就已经有了关于预防天花的记载。当时著名药学家葛洪在《肘后备急方》中记载：“比岁有病时行，仍发疮头面及身，须臾周匝，状如火疮，皆戴白浆，随决随生”，“剧者多死”。这是我国也是世界上最早关于“天花”病的记载。
mRNA能颠覆这个领域吗？
DNA疫苗曾经也这么想过！
在我看来，可能只是为这个领域添砖加瓦吧。如果此次新冠mRNA疫苗能成功，我们可以说，我们未来研制疫苗又可以多了一种技术路线。
这就是疫苗这个领域的神奇之处，没有一种技术平台可以通吃，以前是这样，未来我认为短时期也不会有本质的改变。
具体的优势其实大家自己也可以说上一大堆：
比如制备简单、快速，易于规模化生产，免疫原性好，自带佐剂功能，不仅能递送疫苗抗原还能递送所有可以编码的蛋白质。Ugur Sahin给大家总结了一下mRNA可以干的事：
Ugur Sahin, et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2014.
可以说，mRNA颠覆的不仅仅是疫苗领域，还有肿瘤免疫、过敏、基因治疗、基因编辑等等领域。
想想还有点小激动呢。
当然，罗里吧嗦半天，也还是要实实在在回答一下题主的问题，究竟有哪些优势呢？我们可以对比下DNA疫苗和病毒载体疫苗：
Cuiling Zhang, et al., Frontiers in Immunology, 2019.
（具体翻译我就不赘述了。）
此外，还需要补充的一点是，目前mRNA疫苗主要以两种序列机构方式存在：
传统mRNA序列形式：就是我们熟知的"5'-帽子结构-UTR-编码区-UTR-Poly(A)-3'";
复制型mRNA（self-amplification mRNA，SAM）：通过改造甲病毒的结构，将外缘序列插入甲病毒的RNA基因序列中，获得的可复制的序列结构；
两种mRNA的结构如下图所示：
Kowalski PS, et al., Molecular Therapy, 2019.
当然，技术总是在进步，我相信很快第三种mRNA形式就快出现了，我们拭目以待。
上述两种不同形式的mRNA序列形式的疫苗其作用的机理以及优缺点比较也可以参考下图和下表：
Giulietta Maruggi, et al., Molecular Therapy, 2019.
Giulietta Maruggi, et al., Molecular Therapy, 2019.
苏州艾博生物
最后我们再来聊一聊近期获批的国内首个mRNA疫苗临床，也是首个新冠mRNA疫苗临床。
这是一个里程碑的事件。当然我们不能说“多亏了新冠”这类不负责任的话。但如果没有新冠，我认为五年内国内都未必有mRNA疫苗能上临床。
原因很简单，因为太新了。
新到什么程度？
我可以说很多在疫苗领域深耕多年的上市公司大佬们在此之前都不知道这为何物；
在此之前国内科研实验室进行mRNA疫苗领域研究的不超过5家；
在此之前国外最远仅仅做到了临床II期，并且很多失败的案例媒体并没有公布或者大肆渲染到领域外的人都知道；
更直接的是监管部门对于新鲜事物从来都是持保留态度，国外没有获批甚至没有上三期大规模临床的疫苗品种，几乎可能在国内过审。这也是和国情相关，毕竟出问题是要掉帽子的，而且疫苗本身是针对正常人的产品，安全等级是最高的。当然，这也是为什么我们疫苗领域是整个医药领域落后国外最多的领域，某种程度上我们求稳不求快，求全不求新，无可厚非。
而艾博生物把这个口子一开，不得了了，大量的资本早已经嗷嗷待哺，一直窥视着下一个风口。这不，风口来了。
宁肯做错，不可错过。
提到苏州艾博就不得不对比一下比艾博更早期的上海斯微生物，可以说此次疫情期间，斯微可谓是出尽了风头，但行内的人都知道，第一个上临床的肯定是艾博，不会是斯微。
斯微生物是2016年成立的，而艾博是2019年成立的，早了整整三年时间，按理说该有的都有了啊，怎么会被人后来居上了呢？
我就说两点好了：
1. 艾博生物的创始人英博士，大家知道的是他早年间在Moderna做过一段时间递送系统（上文已说过，mRNA领域核心技术）。而大家可能忽略的是，英博士这十几年一直在递送系统里面摸爬滚打，不仅亲自建立/优化过很多递送系统，也熟知RNA的GMP产业化。
在Moderna之前，他曾经在Dicerna带过几年，Dicerna是做什么的呢？看名字就知道，RNAi呗，而上文我就说过，RNAi领域就是mRNA领域的先驱者和助推器。
那么艾博生物还缺啥，缺疫苗技术背景，于是找到了背景强的军科院；缺国内疫苗行业大佬站台和塞钱，于是找到了沃森生物；缺临床试验背书，于是找到了两位院士创建的树兰医院。可以说被托举到了疫苗领域商业和政府背景的食物链顶端，它不成功谁能成。
这里说一个题外话：我记得2020过年的时候，看到疫情逐渐扩大，我在群里建议大佬们想方设法和艾博建立合作，不仅能极大加快疫苗的研制，也能切入这个新兴领域。奈何大佬们觉得英博就是刚回国的一小子，对疫苗啥都不懂。
唉。。。（不过那时候人家未必还看得上我们，哈哈！）
2. 我们可以分析分析斯微生物的发展。公司和创始人背景我就不说了，网上可以随便查阅到，至少和英博士不在一个水平（个人认为，接受反驳）。
我们就说说它的研发管线好了（上图）。在2016年创立之后，其实我们就关注到了斯微生物，因为是国内第一家，所以也万分期待能做出一些成绩，引领国内的mRNA疫苗潮流。当然，同时也想侧面看看这水有多深。
斯微最初的管线其实是专注在肿瘤免疫治疗领域的，简单来说就是专注于肿瘤疫苗的开发。这一点可以从我标注的红框看出，其早期不仅仅专注于肿瘤疫苗，而且专注于个性化肿瘤疫苗领域。
这个领域我就不深扒下去了，总结起来就是六个字：最新、最火、最难。
而这个领域的领头者并不是Moderna，而是上面说的德国的BioNTech，它们的管线大家可以自己去查阅一下即可，并且这几天看到一则消息——这个领域即便是大佬也很难啃得动：
个性化癌症疫苗RO7198457的1b临床试验“应答率低”，但罗氏/BioNTech对结果持积极态度
mp.weixin.qq.com
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我的网站最初是显示其个性化肿瘤疫苗已经进入了临床阶段，但实际上这里的临床和我们传统意义上的临床阶段是有区别的，传统的临床阶段，尤其是疫苗，是要经过国家的审批获得临床批件才行；而这里的临床实际上是针对临床危重症患者的无注册临床，基本上只需要通过医院的伦理审查即可。（有说错的接受批评补充）
当然，这也是斯微那个特殊时期所能做出的选择。就像我上文说的， 国内对于这种特别新的事物，尤其是监管部门，在接受度上是很有限的，因此为了能上临床，正常的路径是肯定走不通的，只能做肿瘤免疫危重治疗，也是一种无奈之举。
只不过斯微的创始人背景都太集中于肿瘤这一块了，其故事也多围绕重复国外的"奇迹"展开，并号称做中国的Moderna。
WHY?
而未来能作为核心竞争力的疫苗人才知识储备以及递送系统的研究经验，其实是很缺乏的。他们确实有引进一个LPP的递送系统，但我很怀疑其高层对这块的人才技术积累。
其次在预防性传染病疫苗方面：
COVDI-19疫苗自不必说，当初号称的"完成大规模预防性的疫苗样品生产、制备只需要短短的40天。"我可还记得。创始人的这种言论一出，可想而知下面的人得背负多大的压力前行。。。
结核疫苗和流感疫苗，这俩都是疫苗领域的硬骨头，结合自不必说，流感可以说即好做，又难做成。这一点就不展开了，稍微懂行的人都应该知道。
总结其研发管线一句就是：原本就是不成熟的技术，还要去颠覆最难的领域，那可不举步维艰。
此外，斯微还没有大佬背书。我记得当初我们有想过投一点钱，但当时人家是想着打造中国的Moderna，甚至亚洲的Moderna，再对比一下Moderna的融资规模，我们的小钱人家是看不上的。
现在呢，对比艾博的合作伙伴，斯微也选择了上市公司西藏药业。别的不多说，西藏药业因为这个合作协议股价翻了几番；而艾博临床的消息公布之后，合作伙伴沃森生物可谓是波澜不惊。谁在踏实干事，谁在炒作股价，不必多说。其次，斯微没有政府背景的机构背书、上海市长海医院优势是肿瘤，也没有院士帮衬。唉...
因此，总结下来，斯微生物败在了研发管线的建设，外加没有大佬背书，外加创始人过于乐观估计了形势以及对国内疫苗开发的空白认识。
写在最后：有时候不是谁先谁就赢，艾博和斯微如此，网易/新浪/搜狐新闻和头条如此，这一次的新冠疫苗全球开发是否也如此，我们拭目以待。
（可能有一点跑题了，见谅！只不过正好借这个问题抒发一些自己的看法，如有得罪的话，可以随时联系删除。先说一声抱歉！
