回复@空之客: 物超所值//@空之客:回复@酱菜未眠夜:谢谢，我只能说一些我个人的浅见，可能很多看法都没有经过权威意见公论，也可能会得罪很多人心目中很理想的品种和公司。
问题一：先上结论，我不认为payload是决定ADC价值的最重要技术环节。
药物划分代次本来就是很主观的，说穿了就是各人对某一种药物或者某一个技术到底眼下要解决什么核心问题的理解。我在之前也表达过，我认为ADC药物就是要跨过两道大坎，一个是off-target毒性、一个是on-target毒性，之所以这两道坎很重要就是因为他们都明显制约了ADC的治疗窗（几乎一切药物的评价都是治疗窗的游戏）。
off-target毒性问题来源是payload在不恰当的地方发生作用，症结在于linker的稳定性不够（会在血液中提前断裂）或者DAR分布不均匀（一部分抗体上挂了超出预期的小分子数量导致对健康细胞也造成杀伤）。如果出现广泛的off-target，即有较多的小分子毒素在非肿瘤细胞处发生作用，那用药剂量就很难上的去（否则副作用太大），起效剂量如果又不够高，则治疗窗口势必很窄（T-DM1其实就窗口不大）。要解决这些，多数都是要在linker上做文章，开发在血液中更加稳定的linker（一般是寻找那些在胞内特异的能切断linker的酶），以及各式各样的定点偶联，都是为了达成这些目的。当然仅仅动linker肯定不够，抗体亲和力、小分子毒性等因素都要联动和平衡，但正是因为ADC的行为是诸多因素共同影响，那比较现实的开发思路是一步一步来，尽可能不要同时动好几个变量，既然linker更重要就先把它落实弄明白，再去优化抗体和小分子。
on-target毒性问题来源更麻烦，是抗体所针对靶点在健康细胞表面也有分布，以HER2为例，不仅乳腺癌肿瘤细胞表面高表达，肺和尿路等上皮细胞都有不同程度表达，ADC会攻击这些健康细胞，造成肺部和尿路炎症等副作用。虽然HER2单抗药物也会有类似的副作用（Herceptin和Perjeta都有），但由于单抗与胞外HER2结合后只是发生内吞阻断后续信号通路，但ADC不仅有这层作用，还带着一个小分子毒素直接杀伤细胞，相当于抗体只是带常规弹头的导弹、ADC是挂着核弹头，在相同剂量浓度下ADC对于细胞的杀伤作用大太多了，这大大制约了ADC最大耐受剂量的上限，而目前能看到的大多数ADC药物，起效剂量都并不低，所以依然会造成治疗窗很有限。要解决这些，目前的办法还不多，一条路是增加抗体特异性、这无疑是不容易的，另一条路是用其他方法使抗体在肿瘤富集（比如双抗或者靶向递送等方法）。
问题二：也先上结论，成药性当然各有可能性，但以目前各家的技术路径和临床阶段来看，还都很难说克服了上述两个大难点（尤其是on-target毒性基本上都没有可能解决），也就是说都很难做成重磅品种。
首先几家国内ADC之中ARX788、DX126和GQ1001归为一档，不是说他们成药性一定更高，而是他们的设计理念上是有可能突破上述限制来提升治疗窗，ARX788用非天然氨基酸来实现定点偶联、DX126用新的payload来降低起效剂量、GQ1001用酶催化，虽然技术路径不一、阶段也都偏早期（ARX788好歹有临床数据），但至少从道理上有可能对T-DM1这种传统ADC固有的限制形成突破，且临床前的治疗窗口确实也有很大提升。不过有限的信息反映出的问题也都不少，除了临床数据都还比较少以外，ARX788似乎是盲目提升了抗体亲和力导致最大耐受剂量很低，DX126虽然临床前治疗窗很好但抗体稳定性不怎么样，GQ1001起效剂量太高了……
其次是BAT8001、KL166还有诸如东曜等一堆biosimilar归为一档，属于没指望能够超越T-DM1但有可能可以拼个平手的（或者从一开始就没想做出优效），尤其是BAT8001，临床前数据相当好、linker也有相当大程度改进，然而一顿操作猛如虎却并无卵用，二期数据看不出跟T-DM1有什么优势，能如期成药、保个平手就不错，再占个国产价格优势也许还能卖点钱。
最后就是RC48这一档，无论早年间多么有道理，反正现在是治疗窗还不如T-DM1了（之前听郭军教授说去做尿路上皮癌也是被沈琳教授扔下来胃癌做不下去的无奈之举），那就没啥可说的，只能放在产品管线上做做样子，就算成药了也只能在小适应症上聊胜于无。
总之就是，DS-8201这种市场价值炸裂的品种，无论它有多大的缺陷（实际上待解决问题不少），但起码它是目前能看到的ADC中在核心症结问题的解决上做到最成熟的一个，而其他林林总总的尝试，要么根儿上就不太可能解决问题、要么就是道理上也许讲得通但实践还差得远，这就是为什么AZ要砸那么大的本在这一个品种身上。
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