黄昏之后是长夜，长夜之后还是长夜。自去年5月以来，本公众号相继发布《疫苗第一厂的黄昏》、《疫苗行业进入地狱模式》、《疫苗行业有多落后？》，预言和见证疫苗行业日渐失去活力与弹性的过程。中证疫苗与生物技术指数今年累计下跌18.62%，然而基本面颓势未止，据2023Q2批签发数据，常规疫苗接种复苏不如预期。行业处于下降通道，人口结构变化是一个原因，据Evaluate Pharma预测，2024 年全球疫苗市场规模446.3 亿美元，其中儿童疫苗市场份额达61%。但根本原因还是创新能力不足，上述疫苗大盘被跨国四巨头垄断瓜分，国内疫苗企业仍挣扎于低水平重复竞争的困境里。未强先衰，哀莫大于此。01 黄金时代的余晖据中银证券统计，2023H1常规疫苗接种节奏仍未恢复正常，预计将对疫苗行业业绩产生一定影响。13价肺炎疫苗部分产品可能仍处于消化库存的阶段；带状疱疹疫苗2023Q1无批签发，2023Q2百克生物获得10批次批签发，GSK获得5批次批签发；狂犬疫苗辽宁成大2023H1批签发批次数同比增长6%，康华生物人二倍体狂犬疫苗2023H1批签发同比下滑52%；脑膜炎疫苗智飞绿竹ACYW135疫苗批签发批次2023H1同比增长62%，AC多糖结合疫苗和AC多糖疫苗均同比下滑。传统品种PPSV23、水痘疫苗批签发数同比下滑，预计受到供需关系及产品结构变化影响。相比之下，HPV疫苗高景气依旧。2023H1，万泰生物HPV2获批签发234批次，同比增长67%，沃森生物HPV2获批签发23批次，智飞生物代理默沙东的HPV9获批签发65批次，同比增长55%。不过，这已是黄金时代的余晖。5家国产9价HPV疫苗进入III期临床阶段。万泰生物预计很快可提交上市申请，9价HPV疫苗厂房投资19亿元，设计产能可达到6000万支/年的规模，目前2价HPV疫苗产能超过3000万支/年。沃森生物2价HPV疫苗设计产能为3000万剂，由于同属酵母表达系统生产，且都是病毒样颗粒疫苗，现有生产线以后可用于生产9价HPV疫苗。博唯生物计划9价HPV疫苗产能达到4000万支/年。康乐卫士规划9价HPV疫苗产能4000万支/年、3价HPV疫苗产能1000万支/年。瑞科生物首期峰值产能将提高至9价HPV疫苗2000万支/年。智飞生物代理的默沙东9价HPV疫苗和4价HPV疫苗2022年批签发量分别为1547.72万支和1402.84万支。以上HPV产能合计2.6亿万支，一人3支，每年可覆盖近9000万女性。疫苗太多，人头都不够用了。你可能认为6家企业HPV产能不会同时达峰，但要考虑到国内至少有16个HPV疫苗产品正在赶进度，内卷的激烈程度总是超出理解范围。同一品种，2家共存属于红利期，3家定价体系松动，越往后越崩溃。HPV疫苗是一扇窗口，折射着国内疫苗的内卷和落后。国产疫苗缺乏实质创新产品，上市普遍晚于欧美5到10年，甚至更长时间，HPV疫苗晚13年。02 落后但不脸红疫苗不是创新药的一个分支，逻辑完全不同于创新药。行业集中度超高，全球疫苗市场形成寡头垄断的竞争格局，2019年葛兰素史克（GSK）、默沙东、辉瑞和赛诺菲四大巨头的疫苗业务分别实现收入84.81亿美元、79.67亿美元、67.16亿美元、65.04亿美元，合计占有全球疫苗市场超90%的市场份额。即使新冠疫情发生后，Moderna和BioNTech凭借mRNA新冠疫苗快速崛起，也未能改变旧格局，其中BioNTech的研发重心已转向肿瘤免疫项目。中国药企惯用的Fast-follow打法在疫苗领域失灵，因为疫苗行业研发壁垒高、周期长，生产技术要求高，审批销售环节受到高度监管，2021年全球销售额十大疫苗（不包括新冠疫苗），其中5个品种（4价/9价HPV疫苗、五联苗/六联苗、麻腮风水痘四联苗、B群流脑疫苗、重组带状疱疹疫苗），国产疫苗企业仍未能仿制上市。落后就落后，你能把我吃了？疫苗生产许可证2018年、2019年一度暂停发放，行业有前置壁垒，竞争不充分，创新动力不足。2023年国产常规疫苗唯一重磅新产品百克生物带状疱疹疫苗，还在沿袭15年前的上一代技术，属于me-worse品种，并且定价过高，1369元/支，减毒活疫苗相比GSK的重组蛋白疫苗保护效力大约低20个百分点。如果某家创新药企现在还在做me-too，一定会被唾弃，而疫苗行业整体处于me-worse，却不会脸红。还不如仿制药企，别人至少还有一致性评价。一个令人况味复杂的现象是，国内多个针对变异株的新冠疫苗对比海外mRNA疫苗，达到预设的非劣或优效终点，其实，对比的是2020年上市的mRNA一代疫苗，为何不与2022年8月获得EUA 的Moderna、辉瑞/BioNTech针对奥密克戎变异株BA.4/BA.5的二价mRNA疫苗做对比？竞争力从一个数据可感知。2022年海外收入占比：沃森生物5.57%、万泰生物（含IVD业务）3.99%、百克生物1.88%、康泰生物0.02%、智飞生物0.00%。03 但要看见光任何行业都有结构性的成长力量。沃森生物公司治理一度引起争议，但经营一直在水准之上。核心产品13价肺炎疫苗、2价HPV疫苗都保持正常增长，其中13价肺炎疫苗2023Q2获批签发29批次，同比增长81%，6月获批签发16批次，继续保持领先。在所有新冠疫苗研发企业中，沃森生物没有获得过一分钱收益，但对后遗症的消化却是最好，对新冠疫苗的前期研发投入进行费用化处理，并未出现大额计提减值的情况。mRNA技术沉淀为长期能力，布局带状疱疹mRNA疫苗、RSV mRNA疫苗、流感mRNA疫苗以及通用流感siRNA药物。重组带状疱疹疫苗和RSV（呼吸道合胞病毒）疫苗是少有的蓝海品种。GSK重组带状疱疹疫苗Shingrix 2023Q1收入8.33亿英镑，创单季度销售额历史新高，预计2026年全球销售额较2020年翻倍，达到40+亿英镑。国内龙头还得从一段往事说起。2008年前，绿竹生物已开发出全球首款液体配方的A群和C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗。全球首款A和C群 及b型流感嗜血杆菌结合疫苗，中国首款磷酸铝佐剂的b型流感嗜血杆菌结合疫苗，以及中国首款ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗。但都做了嫁衣，2008年绿竹生物将5款疫苗产品转让给智飞生物子公司智飞绿竹，仅获得1980万元的一次性收入。凭借智飞绿竹自研管线加持，智飞生物转身就在A股上市。2022年，智飞生物常规自主产品（剔除新冠）收入仅为17.60亿元，仅为沃森生物1/3，其中全资子公司智飞绿竹的营收和净利润分别为16.26亿元和4.38亿元。本以为智飞生物自研能力已经很弱了，没想到大部分自研脸面还是由15年前绿竹的产品撑起的。2008年-2012年，仅ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗一项，为智飞生物带来了近7亿元收入。绿竹生物被掏空又重生。重组带状疱疹疫苗LZ901国产进度最快，计划于2024年Q3在国内提交BLA，2025年Q4在美国启动III期临床试验。熟悉中国生物科技的人都知道，头对头是一个稀罕的词。LZ901在与GSK重组带状疱疹疫苗Shingrix头对头研究中，安全性和细胞免疫层面的表现具有显著的优势，在体液免疫方面也达到相当的水准。RSV疾病负担仅次于流感。RSV疫苗老年人适应症GSK已获批、Pfizer报产，婴幼儿适应症处在临床中后期阶段。国内艾棣维欣进度最快，ADV110是一种含新型佐剂的潜在RSV蛋白亚单位候选疫苗，旨在保护6个月至5岁的儿童及65岁以上的老年人，目前处于II期临床阶段。疫苗行业的僵化格局正在打破。百克生物收购mRNA科技公司传信生物，处于绝对强势地位，若传信生物未在并购研发期限及相应宽限期内完成并购研发里程碑，百克生物有权以0元获得传信生物创始股东转让的一部分传信生物股权。正是在这种碰撞整合中，疫苗行业有可能逐步恢复生气。