蓝鲸财经 屠俊
CD47一直被业内认为是继PD-1之后免疫治疗领域的又一潜力“吸金”靶点，虽然包括吉利德科学、艾伯维、罗氏、辉瑞在内的多家跨国药企纷纷下注，但至今，世界上并未有成药出现。
日前，在CD47领域研发靠前的吉利德在公布一季度财报的同时，更新了管线进展，其中关于CD47单抗Magrolimab的6项实体瘤临床被全部剔除。2020年3月份，吉利德科学掷下49亿美元重金收购了专门研究针对CD47靶点免疫疗法的ForthSeven，Magrolimab正是FortySeven的主要项目。
而此次的“认输”出局，不仅是这笔巨额投资的失利，也引发业内对于CD47靶点成药性的讨论。
5月9日，这家在CD47靶点上下了重注的国内研发型企业宜明昂科（01541.HK）在上海举办了首届研发日。对于多家跨国药企在CD47靶点折戟对中国企业的研发和融资进度会是否会产生影响？
宜明昂科创始人、董事长田文志博士向蓝鲸财经表示，从两方面来看，首先，吉利德的研发终止确实会让业内对于CD47靶点的成药性产生怀疑，医药融资目前正处于淡期，市场普遍都会比较谨慎，叠加这个坏消息对赛道内的企业来说融资和议价确实会产生一定影响；不过，从正面来看，一旦哪家公司能跑出来，竞争压力也会变小。
公开数据显示，全球处于临床研究阶段的CD47药物已经超过100个。终止或暂停研发的不只是吉利德。2023年，艾伯维与天境生物全面终止合作，其中就包括CD47单抗在研药物来佐利单抗（lemzoparlimab）。此外，2018年7月，新基公司也宣布终止CD47单抗CC-90002的Ⅰ期临床，血液毒性严重不良反应是终止的原因。
CD47是一个关键的巨噬细胞检查点，在多种肿瘤细胞表面都有表达，其通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合，传递“别吃我”信号，从而使其逃逸巨噬细胞的攻击。为了应对这一情况，各大药企们开始着眼于研究针对CD47靶点的药物，希望通过阻断巨噬细胞与癌细胞之间的信号交流，全面激活巨噬细胞以杀灭癌细胞。
不过，“CD47除了在肿瘤细胞表面表达，也在血细胞，尤其是红细胞表面表达，而抗体的高亲和力导致其与红细胞不可避免地结合。即使有的抗体通过设计优化减少跟红细胞的结合，但也很难避免与其它血液细胞结合带来的‘抗原沉默’效应，即：由于亲和力过高，受体占位太强，药物进入血液后先与正常血细胞结合。为了使足够的药物能进入肿瘤部位发挥疗效，必须加大剂量，从而增加了安全性风险。而相比起其他CD47抗体通常的20-45mg/kg用药剂量，我们的核心产品IMM01为融合蛋白，由于其CD47结合结构域经过特别改造能够使其避免与人体红细胞结合，临床用药剂量仅为2.0mg/kg，在确保疗效的同时兼顾了良好的安全性”田文志解释。
在中国，宜明昂科几乎是唯一一家主要围绕CD47靶点构建差异化产品组合的研发公司。根据年报的披露，该公司已开发出包含14款创新候选药物的在研管线，并有8个正在进行的临床项目，包括新一代CD47靶向分子（SIRPα-Fc融合蛋白）及基于CD47的双特异性分子等。
对于该公司是否能在多家跨国企业都研发失利的情况下，跑出第一款成药，田文志表示，对其管线中研发进度最快的IMM01（替达派西普）颇有信心，该款备选药物进行差异化设计，通过双重作用机制充分激活巨噬细胞，即干扰CD47/SIRPα相互作用阻断“别吃我”信号，并通过激活巨噬细胞的Fcγ受体传递“吃我”信号。此外，IMM01的CD47结合结构域经过特别改造能够避免与人体红细胞（RBC）结合，这会避免研发经常出现的血液毒性副作用问题。
对于这款产品的开发进展和策略，田文志介绍，目前IMM01的三个适应症二期临床入组已经全部完成，其中和百济的PD-1抗体替雷利珠单抗联用，前期经过PD-(L)1治疗以后复发耐药的经典霍奇金淋巴瘤适应症已经拿到了三期注册临床的许可，目前正在启动中。
“根据CDE的反馈，如果III期临床的中期分析数据能够达到一定的界值，我们可能有机会申请附条件批准上市。”田文志说，“另外，慢性粒单核细胞白血病（CMML）适应证由于是罕见病，CDE给出的反馈是，在国内中期分析数据达到一定标准有可能申请附条件批准上市。”
“我们目前的策略是，先从小病种切入，先证明CD47的可成药性，这对于后续扩充适应症和后续的融资或者BD议价都是非常重要的。目前环境下，Biotech一定要集中优势兵力去做攻坚战，不可能说全面铺开。此外，融资、BD也在同步进行中。”田文志表示。