回头一看，百济神州引进的乙肝管线早已悄然消失，同样前途黯淡的乙肝药物数不胜数。乙肝病毒形成的cccDNA难以被清除，导致乙肝很难被彻底治愈，即使现在追求的功能性治愈也非常艰难，停药后容易复阳。小核酸药物和中和抗体的联合疗法让很多人看见曙光，然而，距离功能性治愈还有很长的路要走。
反观在丁肝领域，小核酸药物+中和抗体的联合疗法大放异彩，可谓革命性的进步，成药的概率已经非常大。当然，这是题外话，我还是想谈谈我对乙肝功能性治愈疗法的看法。
功能性治愈仍然值得期待
2023年11月，随着VIR公布siRNA+中和抗体20周数据，展现出联合疗法对降低抗原的巨大潜力。我心里一直有个非常重要的问题没有得到答案，抗原的大幅下降是否会解除对免疫系统的限制，更利于抗体的产生？
腾盛博药最近公布的二期临床数据显示，其一，免疫反应和抗原水平的下降密切相关，其二，在BRII-179序贯疗法中，停药36周后，抗体水平大于100 IU/ml的患者没有出现抗原水平反弹。
这个数据解答我心中的疑问，抗原的大幅下降会解除对免疫系统的限制，更利于重新激活免疫系统。回顾过完各家公司的数据，乙肝功能性治愈的路径已经非常清晰：首先大幅降低抗原至很低的水平，再用药物调节免疫系统产生高浓度抗体。乙肝的功能性治愈本质上是免疫疗法，降低抗原是为重新激活免疫系统作铺垫。
VIR的siRNA+中和抗体20周数据显示，100%的病人抗原水平降低到100IU /ml以下，70%的病人抗原水平降低到10 IU /ml以下，展现出降低抗原的能力。在低于10 IU/ml患者中，很大概率能被干扰素重新激活免疫系统，这是我对其抱有期待的重要原因。
随着给药时间的增加，患者的抗原水平有望被进一步降低，干扰素将会更容易重新激活免疫系统，因而，vir将在第四季度公布的三联疗法数据依然值得期待，有望将功能性治愈率提高到30%。
鸡肋但有用的治疗性疫苗
无论是腾盛博药的BRII-179，还是其他公司的治疗性疫苗，均显示治疗性疫苗在降低抗原的能力很差，几乎没有什么作用，证明治疗性疫苗的产生的抗体不足以中和病毒抗原，这让治疗性疫苗显得非常鸡肋。
特别矛盾的是，BRII-179又在临床试验中呈现出非常强烈的免疫反应。如上文所说，功能性治愈的最后一步是调节免疫系统，产生高浓度抗体。治疗性疫苗并没有宣告失败，只要能产生高浓度抗体的药物，就有成药的潜力，它要被用对地方才会发挥其潜力。
目前最有效的免疫系统调节物是干扰素，但是干扰素产生的免疫反应不如治疗性疫苗显著。在BRII-179的序贯疗法中，在停药24周时，抗原转阴的患者的抗体水平>100 IU/ml的全分析集（「FAS」）比例为36.4% vs 14.3%（BRII-179+干扰素VS安慰剂+干扰素）。
治疗性疫苗作用最大的区域很可能不是在用药的联合疗法，而是在序贯治疗。当抗原水平低至定量下限的时候，并不代表抗原已经完全消失，而是不被检测到，在如此低的抗原水平中，治疗性疫苗更容易产生的高浓度抗体，效果更为显著，治疗性疫苗仍然存在成药的潜力。
在腾盛博药2024年完成入组的二期临床试验中，队列4中纳入曾经接受过BRII-179的病人，以此测试治疗性疫苗作为信物的潜力。功能性治愈是免疫疗法，如果能快速找出免疫系统未受损的病人，这将极大提高治疗效率。除了vir第四季度的三联疗法数据，2025年初的队列4数据也非常值得期待。
结语
乙肝功能性治愈疗法前途未卜，困难重重。2024年第4季度至2025年的第3季度将是确定乙肝功能性治愈疗法是否出现重大进步的时间段。尽管尚未出现明确的积极信号，但这一领域依然值得期待。星曜坤泽的siRNA+中和抗体临床前数据呈现出优于vir的趋势，随着越来越多公司进入该领域，我对乙肝功能性治愈疗法的前景保持谨慎乐观。