中国创新药领域也在经历一场“供给侧改革”…
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一、卷得没边的场景正在成为历史
提起中国创新药，市场上很多人的第一反应是“卷”：但凡被证明有前途的靶点和技术都是一堆国内企业在开发，这个确实是过去几年行业里的一大通病。
不过，卷得如此没边的场景可能正在成为历史：一方面是产业在内卷弊端显化后开始调整，资本偏好也已经整体转向, 那些继续痴迷me-too的企业已经很难获得融资。主流企业普遍放弃简单follow转向布局差异化创新；另一方面，监管政策在过去几年也有了实质性改变，创新药的准入环节大幅收紧，潜在开发时间和资金成本在成倍提高，创新药的研发门槛在大幅提高。
在这几个变量中，政策调整的影响最为深远。从这点来说，药监准入环节上的改革是值得重视的，因为它最具深度能量去改写国产新药的格局逻辑，通过供给侧改革的方式重塑新药的研发生态…
为什么说，创新药准入环节的监管政策正在发生实质性改变？
二、创新药领域所经历的“供给侧改革”
2020年7月，新修订的《药品注册管理办法》正式施行，同是2020年7月，药监局发布三大重磅文件 -- 关于“优先审评”、“附条件批准上市”、“突破性治疗药物”相关的具体工作程序细则，药监药审的新一轮大变革就此拉开序幕。
（一）优先审评
仅就文件的字面表述看，“优先审评”的变化最大，适用情形直接从18种剧烈缩水成5种：原来所有1类新药在报产时自动适用优先审评，但在新规里只有真正临床急需、真正疗效突破等少数情形可以优先审评，普通的新药不再享受优先审评资格。
不过从企业的角度说，拿不到优先审评也就是报产耗时可能会1.0年变1.5年，有影响但不算太大。真正影响大的，反而是字面表述似乎变化不大，但在操作实践中已经剧烈收紧的“附条件批准”上市通道。
（二）附条件批准
2023年8月，“附条件批准”上市修订稿征求意见，政策解读文件中明确：某药品获附条件批准上市后，原则上不再同意其他同机制、同靶点、同适应症的同类药品开展相似的以附条件上市为目标的临床试验申请。并且要求3期临床启动后才能报产，这一标准已经与欧美发达国家的主流标准看齐。
这个标准在2020年7月新规公布后就已存在，而且过去2年在执行上明显变得更加严格。以PD1单抗/PDL1单抗为例，2020年赛帕利和派安普利还能凭借3L cHL（已经有诸多竞品获批）的单臂2期报产获受理并在2021年成功上市；2022年阿得贝利想报1L SCLC（也已经有竞品获批）就只能靠头对头大3期了。2022年以来还没见过哪款创新药在一个早已有竞品获批的适应症上通过单臂2期报产上市。
为什么说“附条件批准”（或者说单臂2期通道）的收紧，比优先审评标准的收紧影响更大？优先审评并不改变临床环节的时间和资金上的总投入，只是在报产环节节省了时间；但附条件批准会大幅减少新药报产前的总开发时间和总开发成本，为创新药提供了仅凭借单臂2期就能申报上市的“极速”通道。“单臂”，意味着不需要设置对照组，不仅节省了购买对照药的成本也减少了对照组疗效异常优异导致临床失败的风险；“2期”，意味着不需要做完3期就能报产，而且往往采用出结果更快的替代终点，可以用更快的时间（3-4年 VS 5-6年）、更少的投入（2-3亿 VS 5-6亿），就能将药品推进到报产环节。
如果先发企业通过单臂2期就实现了“极速上市”，而后面跟随的仿创企业因为单臂2期窗口期关闭只能做完头对头3期才能报产，那么两者之间的优势差异会被数倍放大：后者不仅仅是需要付出资金成本才能将产品送上市，更麻烦的是，本来就进度落后还不得不花更多时间去开发，开始可能只是申报临床晚了2-3年，到后来上市时却晚了整整5-6年，等自己好不容易上市了，一步慢，步步慢，给了先发产品有更多时间去强化自己的先发优势，这会大幅压低追赶产品的回报预期。
是能赶上单臂2期上市的快车、还是只能做完头对头大3期后再报产，对财大气粗的big pharma来说还只是个效率的问题，对于资金只够2-3年的biotech来说却可能是个关乎企业生存的问题。
一边是报产前的开发成本数倍提高，另一边是获批后的销售预期成倍萎缩。这就意味着附条件批准上市通道的门槛提高与窗口期缩短，会极大抑制biotech企业去做没大有希望单臂2期上市的跟随性质的仿创新药，同时大大提高biotech企业去做能单臂2期上市的更加原创更加差异化创新药的意愿，间接加速国产新药向更具原创色彩的新高度攀爬。
（三）头对头3期临床要求
除了单臂2期上市通道收紧之外，药监系统在过去2年的操作实践中也大幅提高了头对头3期的临床要求，这个的影响同样深远。因为临床要求的提高，会大幅降低性能优势不突出的低价值创新药的成药概率，增加这些产品的研发风险。不过对于性能优势突出的高价值创新药而言确实好事，因为在供给端会大大减少潜在的竞争压力。
2021年7月发布的《肿瘤药临床研发指导》是个重要的标志性事件，该文件要求肿瘤药头对头临床的阳性对照药需要代表临床实践中的最佳选择，没有标准治疗时优先与最佳支持治疗（BSC），而不是安慰剂，做头对头研究。
以前，国内抗肿瘤新药在头对头3期临床设计上有很多可以降低临床开发难度的“选择空间”：比如，原来做肝癌新药的都特别喜欢欺负索拉非尼，看上去头对头击败了索拉非尼，但其实疗效还远远不如已经获批的“PD1+贝伐珠”；比如，原来很多抗血管生成的多靶点抗抑制剂都靠肿瘤末线与安慰剂做头对头，在这些研究中如果我们把对照组由安慰剂换成BSC，其实相当一部分临床是要失败的；再比如，一些新的IO疗法探索已经有IO疗法获批癌种的一线治疗时，仍然有企业喜欢跟传统化疗头对头去做优效，但其实相比当下最优的IO+化疗联用也没啥无实质性优势；除此之外，原来的肿瘤疗法都在争取靠mPFS甚至是ORR这样的替代终点获批，而这些疗法中的某些产品从mOS的终点看其实也没有多大临床价值……
以前是国内创新药太少，需要呵护积极性，因此药监系统对这类“投机取巧”式的临床设计睁一只眼闭一只眼地默许，很多按欧美标准不太可能获批上市的仿创药在国内也能轻松上市，新药研发在国外是“九死一生”的冒险，到了中国却变成了“很容易成功”的投资。
这种极其宽松的准入标准；在产业初期或许是个积极的推动因素，通过拉高国产新药的成药概率来吸引资源研发新药，但在国产新药多到已经严重内卷的当下，再维持如此宽松的准入标准可能已经弊大于利，反而成为制约国产创新进一步升级的阻力。
逻辑上说，国内的药监药审要想更好地推动国产创新在全球科技树上向更高端攀登，那么提高创新药的准入标准就是必然选择。如果去跟踪国内新药的研发进展，我们会发现标准的提高不再只是个预期，而是已经成为到处可见线索与证据的现实。
2021年以来尤其是2022年以来，我们看到大量的抗肿瘤新药研究，把关键研究从单臂2期升级成了头对头3期，把与落后疗法的头对头升级成了当时的最佳选择，把ORR和PFS终点换成了PFS和OS终点，而一些到了关键研究后期的项目也因为标准的提升被迫延长了随访时间来获取更多更有力的临床数据。这些都是行业标准提高的信号。而且这种改变并不仅局限于肿瘤药领域，过去2年在自免等领域的监管要求也在大幅提高，原来流行的找个老药做头对头的“取巧”办法越来越不受CDE和药监局的认可，新开关键研究的对照组越来越多地选择当前最佳治疗选择，也在向欧美标准靠拢。
（四）突破性治疗药物通道
当然，和多数成功的改革一样，过去2年药监药审政策也是“有破有立、有保有压”。在收紧普通新药准入政策的同时，为通过新设“突破性治疗药物”通道，为真正具备突破性疗效的新药提供更强的政策支持。
前面提到的优先审评、附条件批准等通道的优势主要体现在报产环节，优先审评可以缩短从报产到获批的时间，附条件批准允许用做完单臂2期就报产。而突破性治疗药物通道的优势是全过程的，在临床阶段药审中心就会介入提供技术指导，并支持全过程沟通。
“突破性治疗药物”通道的设计，明显借鉴了FDA的快速通道（FTD认定）和突破性疗法通道（BTD认定）的思路，相当于把药品上市的加速起点提前到了临床试验阶段。只不过这一通道对产品的性能优势要求很高，真正能获得“突破性治疗药物”通道加速支持的毕竟是少数，对于多数药企的多数新药而言，过去2年的药监药审政策仍然是明显收紧、准入门槛明显的提高的。
对于错过了先发窗口期、也无差异化价值和性能优势、却还在使劲往里挤的me-too仿创新药，政策收紧和门槛提高是非常有挑战性的：
首先，临床开发成本因为不再适用单臂2期“极速上市”通道而大幅上升；其次，成药概率因为必须跟当前最佳疗法做头对头研究而显著下降；再次，潜在商业价值也会因为开发周期的大幅延长而剧烈缩水。
在“投入成本上升”+“成药概率下降”+“预期回报缩水”的多重打击之下，企业与资本继续参与“不受政策待见”的低水平重复创新的意愿在迅速跌落。对这些产品而言，过去2年的改革是非常不友好。
但对于那些真正具备突破性疗效、真正拥有性能优势的高水平高价值创新药而言，这样的改革反而是好事：
a、低水平仿创供给的放缓，会为行业腾出更多宝贵的产业人才和临床资源；
b、突破性通道的设立，会让真正的优质新药获得更多的审评资源支持，进一步提高临床开发速度和成药概率；
c、仿创门槛的提高，也意味着等高价值创新药获批上市后被模仿的难度会提高，潜在的竞争预期会显著下降。
三、小结
中国创新药正在经历一场剧烈的供给侧改革，推动这场改革的除了产业的反思、资本的冷却之外，最重要的还是政策的调整。比较重要的政策调整包括：
- 优先审评开始将适用情形由18种缩减至5种，疗效不够突破、需求不够紧迫的普通创新药，不再自动适用优先审评；
- 附条件批准开始真正执行“尚无有效治疗手段”，一旦有产品率先撞线上市，后面产品的单臂2期上市通道就会自动关闭；
- 头对头临床设计中也开始要求选择当前最佳治疗作为对照组，靠“巧妙临床设计”去欺负老药或安慰剂获得的临床优效不再受认可，必须硬刚当前最佳治疗才能证明临床价值。
这三方面政策的调整改变对行业的影响逐级放大：
- 不能纳入优先审评，对于缺乏差异化疗效优势的普通创新药来说，可能还只是晚半年获批的时间问题；
- 不能附条件批准上市，对于错过先发窗口期的跟随型产品来说，可能需要多花2年时间和数亿投入做完大3期才能报产，对临床开发效率和投资回报预期会有很大影响；
- 而不能与临床上的落后疗法头对头，对于缺乏性能竞争优势的低价值创新药来说，已经不是效不效率的问题，而是能不能冲得过生死线的存亡问题。
对于既无先发优势、又无性能优势的仿创新药而言，这样的改革会非常不友好；但对于真正探索“未被满足医疗需求”、真正具备“突破性疗效”的高价值创新药来说，政策的收紧和标准的提高并不带来直接的负面压力，反而会带来间接的正面受益。
高价值新药扶持力度的进一步加大，与低价值新药门槛的全面提高，形成了鲜明对比，在药监药审政策明显“厚此薄彼”的引导之下，预计产业资源和社会资本也将持续向“探索未被满足医疗需求”的“突破性疗效”药物集中，从而推动国产创新药国际竞争力的进一步提升。
天下并不共此炎热。对于某些创新药企来说，供给侧改革会是一次难以跨越的坎；而对另一些创新药企而言，供给侧改革却可能是一场新的行业盛宴…