回复@青侨阳光-林伟: PROTAC 不止通过结合面来实现靶向，还要通过和 linker 形成的独特的三维位置来靶向，因此至少有两个机理来实现其特异性。另外，由于人体中有多达 600 种的E3连接酶，这也保证了可以有多种选择进行尝试来增加成药的可能。总的来说，虽然 PROTAC 筛选成药肯定不容易，但反过来，相对小分子抑制剂需要较深的口袋这个巨大的障碍来说，PROTAC 的成药并没有原则性的障碍。至于目前还没有 undrugable 靶点上的颠覆性数据突破的原因也很简单，大部分的 PROTAC 药企毕竟是初创公司，肯定还是要先求稳的，用现成的靶点做出一两个生存下来再去挑战没做过的靶点。无论如何，我认为 PROTAC 这个肯定是个正确的方向，毕竟人体细胞内所有的蛋白都基本是靠这个系统来降解的。//@青侨阳光-林伟:回复@金牛在肩:谢探讨~ 我们的不一定对，仅参考。对于PROTAC，应该也没那么容易成药吧：像mRNA、siRNA、或者gene repacement和CRISPR，是二维序列层面的靶向，可能一个通了，其它照着复制就成了…… 但PROTAC毕竟还是靶向三维构象的，还是得去筛结构筛分子，靶蛋白结合域和E3连接酶两头都要筛。细胞内2万基因和几十万蛋白，这里的构象太容易“撞脸”了，每个蛋白也不是随便找个结合面就能靶向的，不然太容易脱靶了，还是得筛每个蛋白“独特”的结构区吧，这个就算不局限在活性口袋，也不是随随便便就找到的。另外，linker和E3连接酶啥的，不同细胞和组织可能需求也不同，可能也得筛，加上PROTAC需要同时加入多个功能，分子量肯定小不了，同时符合特异性、亲和力、可溶性、生物利用度等，估计也不好弄。不然为什么PROTAC火爆了这么久，看到明确前景的更多还是AR这样已经证明drugable target？既然PROTAC那么容易，为什么这么久了也没真正看到几个undrugable 靶点上的颠覆性数据突破？个人理解，PROTAC还是受到三维构象的约束，每个靶点还都得经历复杂的筛选，这会带来理论与现实的差异，也不是随随便便都找得到理想降解剂的。