许多疾病的发生与基因异常表达有关。RNA干扰（RNAi）本质上是一种进化过程中高度保守的转录后基因沉默（PTGS）现象。它由双链RNA（double-stranded RNA，dsRNA）诱发，导致同源mRNA高度特异性降解，从而切断mRNA翻译出致病蛋白质的过程。
RNAi分子主要分为三类：小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）和短发夹RNA（shRNA）。Alnylam公司和Arrowhead公司是开发siRNA的领导者。接下来，本文将主要介绍siRNA作用机制以及Arrowhead公司技术平台、管线及产品布局。
siRNA诱导基因沉默的发生机制
siRNA一般是人工合成的线性dsRNA，通常包含约21对核苷酸。首先，siRNA被转染进入细胞，随后siRNA与RNA诱导沉默复合物（RISC）相结合，并解旋成单链，其中正义链被降解，反义链则诱导RISC与互补的mRNA相结合，并将其降解，从而导致基因沉默、靶蛋白无法合成。RNAi是一个催化过程，因此每个RNAi触发工具可以降解mRNA数百次，从而实现RNAi治疗药物作用持续时间相对较长。
RNAi疗法作用机制（Arrowhead官网）
Arrowhead公司技术平台
Arrowhead最初于1989年在南达科他州成立，2004年在纳斯达克上市。Arrowhead的RNAi技术专利是于2015年3月5日从诺华获得。当时诺华经历了多个临床试验失败后，基本已失去信心，授权价格非常低。公司在拿到专利后，对技术进行了更新，才出现了现在的管线及进展。
Arrowhead的RNAi技术平台名为TRiM™（Targeted RNAi Molecule），旨在利用配体介导的递送方式，形成结构简单的组织特异性靶向系统。TRiM™平台具有序列特异性且化学性质稳定的高效RNAi触发器。并且，根据需要，该平台针对每种候选药物优化了各个组件，包括高亲和力靶向配体；各种连接子和化学物质；增强药代动力学的结构。
基于TRiM™平台开发的药物具有以下优点：易于制造且成本低；给药途径多样；产生的代谢物较少，减少细胞内聚积，潜在地提高了安全性。Arrowhead认为，要使RNAi发挥其真正的潜力，必须将目光扩展到肝脏以外的器官，并且Arrowhead也在利用TRiM™平台引领这一趋势，该平台已显示出应用于多个组织的潜力，如肝脏、肺、肿瘤、肌肉等。
截止目前Arrowhead已经搭建了拥有14款siRNA疗法的产品管线，开发进展最快的已经至III期临床阶段。
Arrowhead重点产品介绍
接下来，对该公司管线中重点产品做一简单介绍。
1）ARO-APOC3
ARO-APOC3正在被开发用于治疗家族性高乳糜微粒血症，这类患者甘油三酯严重升高（通常超过2000mg/dL），可能导致致命的急性胰腺炎。apoC-III存在于富含甘油三酯的脂蛋白（TRL，包括乳糜微粒和VLDL）中，是甘油三酯代谢的关键调节剂。ARO-APOC3特异性靶向和沉默APOC-III mRNA，减少apoC-III的肝脏生成，进而减少VLDL的生成，促进TRL的分解，使VLDL和乳糜微粒残留物更好地清除。
ARO-APOC3目前正在开展III期临床研究，有望成为Arrowhead首款上市的产品。
2）ARO-ANG3
ARO-ANG3正在被开发用于治疗高脂血症和高甘油三酯血症。血管生成素样蛋白 3 (ANGPTL3)是脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶抑制剂，在脂蛋白新陈代谢中具有重要作用。ARO-ANG3旨在特异性地沉默肝脏中的ANGPTL3 mRNA表达，降低LCL-C和血液中其它脂类水平。
ARO-ANG3目前处于II期临床阶段。针对这一靶点，再生元Evinacumab已于2021年2月获FDA批准上市。
3）olpasiran（AMG 890、ARO-LPA）
脂蛋白(a)或Lp(a)升高普遍被认为是心血管疾病，包括冠状动脉疾病、动脉粥样硬化、血栓形成和中风的危险因素。olpasiran旨在通过靶向Lp(a)基因转录的mRNA来减少Lp(a)的产生。安进已于2016年9月获得了该产品全球独家许可权益。目前已进展至II期临床阶段。
4）ARO-AAT（TAK-999）
ARO-AAT正在被开发用于治疗与α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)相关的肝病，AATD是一种严重损害受累个体肝脏和肺的罕见遗传疾病。ARO-AAT旨在沉默突变型α-1抗胰蛋白酶(Z-AAT)蛋白的肝脏生成，减少炎性Z-AAT蛋白的产生，阻止肝病的进展并可能使其再生和修复。ARO-AAT旨在沉默Z-AAT mRNA的表达，从而减少Z-AAT蛋白的合成。
ARO-AAT曾获FDA授予的突破性疗法资格、孤儿药和快速通道资格，以及欧盟委员会授予的孤儿药资格。2020年10月，Arrowhead于2020年10月与武田达成共同开发ARO-AAT的协议。
5）ARO-HIF2
VHL基因是一种重要的肿瘤抑制基因，其突变最早在VHL综合征患者中发现。当VHL蛋白失活时，HIF-2α因子可在患者体内蓄积。HIF-2α的聚积可导致与细胞存活、增殖和血管生成有关的下游靶基因（EGFR、VEGF、GLUT1）的过表达，导致良性和恶性肿瘤的形成。在90%以上的肾透明细胞癌（ccRCC）中观察到VHL的失活。
RO-HIF2 siRNA序列特异性靶向HIF2-α mRNA，沉默HIF-2α的表达，抑制HIF-2α蛋白的聚积，从而起到抗肿瘤作用。4月25日，Arrowhead公布了ARO-HIF2治疗肾透明细胞癌的Ib期试验AROHIF21001研究更新数据。ORR为7.7%（2/26），在525 mg和1050 mg队列分别有1例PR。
6）ARO-HBV（JNJ-3989）
ARO-HBV包含2段siRNA（JNJ-73763976和JNJ-73763924），通过皮下注射，旨在沉默所有HBV基因产物，并干预当前标准治疗核苷酸和核苷类似物作用的逆转录过程的上游。通过与其他直接抗病毒药物联合使用，有望成为慢性乙肝感染患者的潜在治愈性疗法。
第31届亚太肝脏研究会议（APASL2022）上公布的I/II期AROHBV1001研究结果显示，JNJ-3989 (100–400mg, Q4W) 联合NA（核苷类药物）治疗可使所有病毒标志物HBsAg、HBeAg、HBcrAg和HBV RNA持续降低。ARO-HBV目前由Arrowhead和强生联合开发。
此外，Arrowhead与强生联合开发的另一款候选药物JNJ-75220795靶向含Patatin样磷脂酶域蛋白3(PNPLA3) mRNA，正在被开发用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH），目前处于I期临床阶段。
总之，RNAi技术从收获诺贝尔奖到4款药物获FDA批准上市，已经建立起一种新的治疗模式。Arrowhead公司通过其专有的TRiM™平台开发的数十款药物有望拓展至更广泛的治疗领域，造福更多患者。经过二十几年的发展，公司也有望在近几年迎来首款新药批准。
资料来源：
1. Arrowhead公司官网
2. RNA疗法行业白皮书