双特异性抗体（BsAb）能够结合两种不同的抗原，或结合同一抗原的两个不同表位，从而发挥作用。T 细胞接合器双抗是双特异性抗体的一种。这种双抗能够将T细胞细胞直接靶向肿瘤细胞并介导T细胞对肿瘤细胞的杀伤，因此，在肿瘤免疫治疗中极具前景。

目前，全球共有两款T细胞接合器类双抗体药物上市，分别是TrionPharma公司的Catumaxomab（靶向CD3和EpCAM，适应症为癌性腹水，但已于2017年6月宣布永久撤市，目前该双抗正在准备重新上市）和安进公司的Blincyto（靶向CD3和CD19，适应症为急性B淋巴细胞白血病），以及罗氏公司Emicizumab（靶向凝血因子X和因子IXa，适应症为血友病）。 $嘉和生物-B(06998)$

另外，根据药融云全球药物研发数据统计，全球在研的含靶向CD3靶点的T细胞接合器类双抗有249个，高居双抗类药物的榜首，可见其在双抗领域的地位。

数据来源：药融云全球药物研发数据库

热门靶点——CD3

CD3（分化簇3，cluster of differentiation 3）是一种蛋白质复合物和T细胞共受体，参与活化细胞毒性T细胞（CD8+ naive T细胞）和T辅助细胞（CD4+ naive T细胞）。它由四个不同的链组成。在哺乳动物中，该复合物包含一个CD3γ链，一个CD3δ链和两个CD3ε链。这些链与T细胞受体（TCR）和ζ-链（zeta-chain）在T淋巴细胞中产生激活信号。TCR与 ζ-链、CD3分子共同构成TCR复合体。

由于CD3在CD4、CD8等多种T细胞表面进行表达，偏向CD3复合体的ε链的抗体对于T细胞的激活作用更为显著，但潜在的毒性也是其不可忽视的缺点之一。

基于CD3靶点的双抗优化

在基于CD3靶点的双抗中，CD3抗体与抗原的亲和力是关注的重点之一。若亲和力太强，则会过度的激活T细胞，导致细胞因子风暴；而亲和力太弱，则治疗效果会大打折扣。

在试验设计中，GB261通过在美罗华单侧VH中用CD3单抗的抗原结合氨基酸取代原CD20结合氨基酸并适当调整CD3的抗原结合力，获得了高CD20亲和力及超低CD3亲和力的双抗。该双抗能够保留T 细胞有效活化的基础上降低细胞因子风暴。

在体外试验中，和临床阶段的标靶双抗相比，当GB261与1:1的美罗华耐药肿瘤细胞及人PBMC温育时，肿瘤细胞杀伤类似，但GB261引起的细胞因子释放远低于标靶双抗。而当肿瘤细胞比例显著高于人PBMC比例时，不管是在体外实验还是动物试验中，GB261都有更好的肿瘤杀伤及抑制效应。

嘉和生物的GB261是双抗研发史上一次重大突破，通过体外实验和动物试验数据回答了T Cell Engager研发领域的两大问题：

1）CD3亲和力可以降至多低，T Cell Engager依然可以活化T细胞？

2）Fc效应功能能否保留及保留的意义为何？

若未来临床数据能够验证体外实验结果，将为整个T Cell Engager研发领域做出贡献。我们期待GB261临床试验的顺利进行，早日带来好消息，早日成药，惠及更多患者。嘉和生物-B(HK:06998)$嘉和生物-B(06998)$ $君实生物-U(SH688180)$ @今日话题

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作者：美港探案

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