晚期HCC的系统治疗
以免疫检查点抑制剂为基础的联合方案，深刻重塑了高度异质性且靶向/化疗进展缓慢的肝细胞癌(HCC)的治疗格局。IMbrave150研究开辟了免疫联合抗血管(PD-1/VEGF)一线系统治疗的新篇章，HIMALAYA与CheckMate9DW两项全球III期研究的成功，开创了双免疫联合(PD-(L)1/CTLA-4)治疗的新思路。但如此众多的治疗方案，缺乏头对头的直接比较，在临床使用上缺乏统一标准,也为后续开展晚期肝癌一线系统治疗带来了巨大挑战。免疫联合小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在帕博利珠单抗联合仑伐替尼的LEAP002研究失利后，迎来两项III期研究的成功，APOLLO研究（派安普利单抗+安罗替尼）和CARES-310研究（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）的相继成功，让免疫联合TKIs在晚期HCC一线治疗中重新胜利曙光。
2024ESMO丨APOLLO研究
晚期肝细胞癌（aHCC）的预后通常较差，非转移性疾病患者的五年生存率为18.4%，而转移性疾病患者的生存率仅为2%。虽然目前aHCC的一线治疗方案众多，但依然期待疗效能够得到进一步提升的治疗方案的出现。
APOLLO研究
在2024年 ESMO大会上，派安普利单抗联合安罗替尼对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的III期临床研究（APOLLO研究）的结果以口头报告的形式被报道出来。
这项研究评估了一种免疫疗法-酪氨酸激酶抑制剂（IO-TKI）组合作为aHCC一线治疗的潜力。
APOLLO试验（NCT04344158）纳入了649名未接受过系统性治疗、肝功能Child-Pugh A或B级、BCLC B或C期疾病、ECOG表现状态评分为0-1的HCC患者。大多数患者为HBV相关的HCC。
患者按照2:1随机分配接受安罗替尼加派安普利单抗（n=433）和索拉非尼（n=216）治疗。患者的基线特征在年龄、性别、表现状态、Child-Pugh分级、BCLC分期等方面平衡良好。患者一直接受治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。安罗替尼在每个周期的第1-14天每天10mg，派安普利单抗每3周200mg。索拉非尼每天两次，每次400mg。
独立审查的mPFS为派安普利单抗+安罗替尼组 vs. 索拉非尼组：6.9个月vs. 2.8个月（HR，0.53；96% CI，0.41-0.68；P <0.0001）。
mOS：16.5个月 vs. 13.2个月（HR，0.69；98.8% CI，0.52-0.92；P =0.0012）。
TRAEs的发生率在安罗替尼-派安普利单抗组和索拉非尼组之间相似—分别为96.5%和94.8%。3级或更高级别的TRAEs发生率也相似——分别为48.2%和47.4%。
最常见的3级或更高级别的TRAEs（在安罗替尼-派安普利单抗组和索拉非尼组中，分别为（高血压（16.9%和10.4%）、血小板计数减少（8.3%和5.7%）、天门冬氨酸氨基转移酶增加（3.9%和5.7%）、血胆红素增加（4.9%和2.4%）、白细胞计数减少（4.9%和2.8%）、丙氨酸氨基转移酶增加（2.3%和3.3%）、中性粒细胞计数减少（5.6%和2.8%）以及掌跖红斑感觉异常（1.9%和8.1%）。
根据III期APOLLO试验的发现，安罗替尼和派安普利单抗的联合治疗在aHCC患者的一线治疗中，比索拉非尼改善了治疗效果。在这项试验中，安罗替尼加派安普利单抗延长了PFS和OS，并且这种联合治疗是可耐受的。
这一发现在ESMO大会上受到热烈讨论，尤其是在LEAP-002试验失败后。此外，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗aHCC的CARES-310研究也获得了成功。
CARES-310研究
卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼联合方案在III期CARES-310试验中的临床数据也被展示，该试验纳入了543名患者。与APOLLO试验类似，这种IO-TKI组合与一线HCC中的索拉非尼进行了比较。试验结果显示，IO-TKI组在PFS（5.6个月对比3.7个月，p<0.0001）和OS（22.1个月对比15.2个月，p<0.0001）方面有显著改善。然而，与APOLLO试验中的派安普利单抗联合安罗替尼试验组相比，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组的TRAEs较多。当然，不同研究之间不能直接对比。毫无疑问的是，APOLLO研究和CARES-310研究的相继成功，让免疫联合TKIs在晚期HCC一线治疗中重新胜利曙光。当然，对照组选择索拉非尼，确实也不再符合当下的治疗现状。
晚期HCC一线丨III期研究汇总分析
晚期HCC系统治疗目前错综复杂，在临床上，如何就已经取得阳性结果的联合方案进行选择，也是当下的临床难点。
2024年APPLE大会上，肝癌领域著名的日本Kudo教授对于晚期HCC一线免疫治疗的几个III期研究（CM459, LEAP 002, IMbrave150, HIMALAYA, CM9DW）进行了跨试验比较，结论如下：
与索拉非尼相比，仑伐替尼作为对照组更优
抗VEGF/IO：早期OS分离
双IO ：更好的长期OS
具体信息整理如下：
对于CM459、LEAP002、IMbrave150（Non-Vp4）、HIMALAYA（4-year OS）和CM9DW研究中涉及的对照组，索拉非尼和仑伐替尼，进行非头对头比较，最终发现：与索拉非尼相比，仑伐替尼作为对照组更优。
对于CM459、LEAP002、IMbrave150（Non-Vp4）、HIMALAYA（4-year OS）和CM9DW研究中涉及的试验组进行非头对头比较，最终发现：Atezo+Bev（IMbrave150，非Vp4）与单一ICI组合相比，显示出早期OS的益处。抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂的联合使用可能提供早期生存率的益处。
当IO-IO（双免疫）方案作为一线治疗时：
免疫相关不良事件（IrAE）的管理对于实现良好疗效至关重要，因为疗效和毒性之间存在权衡关系。
使用3种肿瘤标志物（AFP、DCP、AFP-L3）在影像学进展前早期检测响应者（非PD患者）是关键，因为这样可以及早挽救患者生命。PIVKA-II（异常凝血酶原）可以作为可靠的反应生物标志物。
在IO-IO方案中检测到非响应者时，尽快转换到抗VEGF方案，如Atezolizumab/贝伐珠单抗（Atezo/Bev）或仑伐替尼（LEN），可能有助于挽救在IO单药治疗或IO-IO联合治疗中早期死亡的患者。
总结
抗血管生成药物联合系统治疗在早期显示出对OS和PFS的益处，尤其是在与索拉非尼的比较中。
ICI联合ICI系统治疗在快速响应和反应深度方面表现优异，但伴随更高的irAE。
对于早期无反应者，及时调整治疗方案是提高生存率的关键策略。