日前，FDA发布了一份新的指南草案，旨在澄清该机构对简化新药申请（ANDAs）的预期以及用来支持仿制药申请的稳定性试验。过去几年来，FDA仿制药办公室（OGD）收到了大量的问询，这些问询主要针对的是在制药公司提交ANDAs时，FDA希望得到哪些稳定性数据。

此前，OGD唯一发表的指南包含在1995年致制药行业的一份信函中。信函表示，OGD将接受人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）针对稳定性研究所建议的长期室温条件。然而，虽然这种建议从当时出台的其它指南来看是足够的，但在目前阶段，要将它作为ANDAs稳定性试验的基础已经不够了。ICH是由美国、欧盟和日本组成的一个监管协调小组，重点关注的是制药产品。

指南出台背景

根据1984年美国通过的《哈奇-维克斯曼法案》（Hatch-Waxman Act），仿制药生产商被赋予了竞争能力，可以向品牌药厂家最初通过新药申请（NDA）审批途径提交的创新药物申请发起挑战。法案规定，创新制药产品在市场上享有一段时间的独家销售权，在这期间，FDA不能批准具有竞争性质的仿制药。在这之后，仿制药可以通过ANDAs途径获得上市批准。

ANDAs主要涉及的是，要表明仿制药产品与创新产品（也被称为参考目录药物，RLD）具有等同性。这种等同性除包括生物等效性（BE）试验以外，还包括稳定性试验，以表明仿制药产品的稳定性（也就是随着时间的推移，保持其疗效和特性的能力）与RLD等同。

这份新指南的主题就是FDA于2012年9月发布的一份指南《ANDAs：原料药和制药产品的稳定性试验》中的主要内容，该指南明确指出，新药研发开展者应该遵守人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）所主张的5项标准：

1.Q1A（R2）新原料药和制药产品的稳定性试验；

2.Q1B新原料药和制药产品的光稳定性试验；

3.Q1C新剂型的稳定性试验；

4.Q1D新原料药和制药产品稳定性试验的交叉和矩阵设计；

5.Q1E稳定性数据的评价。

FDA在指南中解释说，虽然ICH稳定性指南由ICH开发，是为了给制药公司提供指导，让它们清楚了解在NDAs中应该提供的有关信息，以确保新原料药和制药产品的稳定性。但我们相信，这些建议也应该适用于ANDAs。

由此，新指南取代了1995年颁布的旧指南，并且敦促新药研发机构要做到下列几点：

▲提供3个中试规模批次（或2个中试规模批次和1个小试规模批次）的稳定性数据；

▲在提交申请时，应提供6个月的稳定性数据，包括加速稳定性试验和长期稳定性试验，其中药物在代表最终工艺过程的条件下进行生产和储存；

▲可酌情使用多个批次的原料药；

▲提供一个完整包装的原始展示批次；

▲当根据ICH Q1D指南采用交叉和矩阵设计时，使用3批次进行稳定性试验；

▲根据ICH Q1E，附件A，酌情提供试验数据的统计分析；

▲对任何偏离指南的情况，提供正当的理由。

澄清常见问题

现在，FDA发布了一份新的问答形式（Q&A）的指南文件，旨在对某些常见的问题予以澄清。

比如，对那些打算通过美国“艾滋病紧急救援总统计划”（PEPFAR）渠道出口的产品来说，由于ANDAs是产品获得批准的一条热门途径，生产商们提出询问，它们是否被要求执行指南框架下相同的标准。FDA表示，相同的3批次标准适用于这些产品，面向正电子发射断层扫描（PET）药物的ANDAs也是如此。

FDA还表示，关于开展中间、加速和长期稳定性试验的时间表，所有研究都应该在同一时间开始，由此，研究数据在提交的时候可供使用（如果需要的话）。一些生产商曾经提出疑问，仅仅依靠加速研究条件是否将足以用于药物的批准。

在另外一个答复中，FDA表示，假如提交的研究数据是令人满意的，并且能按照ICH Q1E要求提供了对研究数据所做的评价，那么，它将支持在批准之日起，给予现有的长期研究数据两倍时间的建议有效期限。实际上，这将意味着，在长期研究数据被建议给予12个月的基础上，有效期限达到了两年。但加速研究数据将不支持外推期达到24个月。

此外，FDA表示，即使一项RLD的专利即将到期，新药研发主办者也许不可以采用3个月的稳定性研究数据来支持ANDA，即使它承诺到时将提供完整的6个月的研究数据。FDA解释说，研究数据必须在提交ANDA之时是可用的。

这份指南的其它部分澄清了一些定义，比如针对“小试”规模批次中的小试所做的定义。FDA解释说，这种定义将依据药物的物理特性而有所变化。比如，口服片剂剂型应该要有2个批次，其中至少要有10%所建议的生产批次，或者10万个成品剂量单位（取其中较大的一个品种量），而第3个批次虽然可以小一些，但不得小于前2个试验规模的25%。

对粉末、注射液、透皮贴剂、外用药膏以及溶液吸入剂/鼻腔喷雾剂都有着不同的“小试”定义。
来源：医药经济报