10月份，@雪球参考 约了篇稿，有关 减肥药是不是智商税，就此我写了一篇文章。看目前终于也出刊了，因此把该文章发到专栏吧。
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2023年6月，诺和诺德司美格鲁肽注射液减肥适应症在国内提交上市申请，引发资本市场高度关注。 “一针瘦十斤”、“不需节食锻炼，不用运动也能减肥”成为现实，在埃隆马斯克亲身试药的光环下，舆论一片沸腾。减肥药物引发了资本市场的高度关注，部分个股出现较大幅度炒作。
本文将从市场、产品、机遇与风险等方面，论述减肥药的情况。
一、中国减肥药物存在巨大的市场需求
历史上肥胖作为一种富贵病，一直没有引发足够的重视，直至1985年美国国立卫生研究院才达成一致意见，认为肥胖对健康和长寿具有不良作用；1997年，世界卫生组织把肥胖明确宣布为一种疾病。改革开放以后，伴随国人生活水平不断提升，从吃不饱、面黄肌瘦到吃的饱、吃得好，超重、肥胖日益突出。根据《中国居民营养与慢性病状况报告》，2002年全国18岁及以上成人超重率为17.6%，肥胖率5.6%；2015年提升至超重率30.1%，肥胖率为11.9%，2020年进一步提升至超重率34.3%、肥胖率16.4%。根据中国人民解放军总医院第一医学中心的研究人员对1580万名成年人受试者的调查，其中34.8%的人超重，14.1%的人肥胖。
肥胖易引发高血压、高血糖、高血脂，已经成为21世纪威胁人类健康和生命安全的头号杀手；而肥胖对颜值的影响，更是胖子们减肥的巨大动力。然而，传统减肥过程漫长，太考验人的毅力，绝大多数减肥者会半途而废、陷入越减越胖的困境。以往出现各类迎合市场需求的减肥药、减肥方法，但基本均被验证为智商税，不仅没有达到减肥效果，反而严重伤害了身体。躺平也能减肥是无数胖子们的心愿。
中国从不缺肥胖患者，此前一直缺的是安全有效的减肥药物。不考虑18岁以下青年和儿童，我国目前超重人群3.5亿人、肥胖人群1.6亿，假设超重人群5%使用药物治疗、肥胖人群10%使用药物治疗，则治疗人群将达到3000万人以上。即便按照最保守的人均治疗费用1000元（司美格鲁肽目前价格约 800多元/针，按照集采后降价至250元/针、平均每人4针计算），市场规模也将达到300亿以上。而根据减肥药的使用经验，在停药后一段时间，体重会出现反弹，患者需要循环用药，减肥将是一个长期巨大的市场。实际上，减肥药物的需求可能远高于上述假设，中国超重率、肥胖率在持续攀升，超重、肥胖严重影响颜值，减肥药物不仅是药物，更受益于颜值经济所带动的巨大需求。
二、降糖、糖尿病和减肥
人体摄入食物就会被分解成基础的营养物质，比如蛋白质分解成氨基酸，脂肪分解成脂肪酸，碳水化合物分解成葡萄糖。胰脏内的胰岛β细胞分泌的胰岛素是唯一降低血糖的激素，促进组织细胞对葡萄糖的摄取和利用，促进糖原合成，抑制糖异生；同时促进脂肪酸合成和脂肪贮存，减少脂肪分解。当人体摄入碳水化合物过量，将导致人体血糖升高，胰岛素大量分泌，在降低血糖的同时导致了脂肪合成，肥胖由此诞生。 因此，降低身体血糖值对减肥存在重要意义。
长期高血糖将导致胰岛素抵抗、胰岛素进行性分泌不足。当患者出现三多一少” 症状，且空腹血糖≥7.0mmol/L、或葡萄糖负荷试验2小时血糖≥11.1mmol/L，即确认为糖尿病。此时人体无法利用摄入的葡萄糖，葡萄糖随尿液排出，为了维持正常的身体机能，患者只能将体内原有的脂肪、肌肉中的蛋白质等转化为能量，产生严重后果。
近年来，对于2型糖尿病领域的争夺极为激烈，除了经典药物二甲双胍长久不衰外，主要产品为GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂、DPP4抑制剂。降糖是本位，但GLP-1受体激动剂显示出了尤为特别的减重效果。根据司美格鲁肽的临床试验第30周的结果显示，相对基线，1mg司美格鲁肽体重下降4.2KG，而西格列汀下降仅0.4kg。在GLP-1受体激动剂领域，司美格鲁肽目前是已上市产品中的佼佼者，根据司美格鲁肽临床第56周结果显示，其减重效果远优于艾塞那肽缓释制剂（-5.6KG VS -1.9KG），且每周注射，比度拉糖肽、利拉鲁肽更加便利。
三、司美格鲁肽介绍
司美格鲁肽是利用酿酒酵母细胞生产的人胰高血糖素样肽-1类似物（人胰高血糖素样肽-1即GLP-1）。在2型糖尿病患者中，司美格鲁肽1mg治疗可降低血糖，与安慰剂相比，空腹血糖降低22%、餐后2小时血糖降低37%、平均24小时血糖降低22%；司美格鲁肽可改善β细胞功能，与安慰剂相比，2型糖尿病患者第1时相和第2时相的胰岛素分泌分别增加3倍和2倍，并提高2型糖尿病患者β细胞的最大分泌能力；司美格鲁肽诱导产生的空腹状态和餐后的食欲抑制、饮食控制改善，对食物渴望减少以及对高脂食物的偏好相对减低，与安慰剂相比，司美格鲁肽可使连续3餐随意进餐的能量摄入降低18-35%。
2021年2月，NEJM期刊发表的一项全球性大规模临床试验中，司美格鲁肽每周皮下注射2.4mg司美格鲁肽平均减重15kg。四分之三的人体重减轻10%以上，超过三分之一的人体重减轻20%以上。
2022年全球医药销售额，除去新冠的两个疫苗（辉瑞、Moderna）、辉瑞新冠药物Paxlovid外，诺和诺德Ozmmpic（司美格鲁肽注射液降糖适应的商品名）84.65亿美金进入第10。根据诺和诺德的财报，2023年上半年，Ozmmpic（司美格鲁胎注射液降糖适应症的商品名）实现营收417.41亿丹麦克朗，Wegovy（司美格鲁胎注射液减肥适应症）实现120.81亿丹麦克朗，二者合计538.22亿丹麦克朗，折合76亿美金，预期全年达到200亿美金。2022年全球医药销售额中除去新冠疫苗和药物，销售额超过200亿美金的只有艾伯维阿达木单抗（212.37亿美金），默沙东PD-1（K药，209.37亿美金），司美格鲁肽将位列全球销售榜前三。
四、双靶点、多靶点制剂
GLP-1是一种主要由肠道L细胞所产生的激素。司美格鲁肽为GLP-1的类似物，能够激活GLP-1受体（GLP-1R），因此称为GLP-1受体激动剂（GLP-1R 激动剂），以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，并能够延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制减少进食量，从而达到降低血糖。
GLP-1R激动剂领域，已获批的产品中，为双雄争霸格局，诺和诺德已上市产品从利拉鲁肽到现在的司美格鲁肽注射液、司美格鲁胎片剂。礼来则主要为为度拉糖肽，2022年获批的GLP-1R/GIPR双靶点激动剂替尔泊肽（减肥适应症尚在临床）。
全球GLP-1靶点在研管线有上百项，研发焦点也从单靶点变为双靶点、三靶点，目前主要靶点为GIP、GCG，联合GLP-1靶点，对应开发GLP-1R/GIPR/GCGR激动剂。GIP（葡萄糖依赖性胰岛素释放肽）是人体内除了GLP-1外的另一种肠促胰素，GIP受体（GIPR）激动剂也成为研发热点；GCG指胰高血糖素，亦称抗胰岛素或胰岛素B，是伴随胰岛素由胰脏的胰岛α细胞分泌的一种激素，与胰岛素的作用相反，胰高血糖素是一种促进分解代谢的激素，促进糖原分解和糖异生作用，使血糖明显升高，胰高血糖素还可激活脂肪酶，促进脂肪分解，同时又能加强脂肪酸氧化，使酮体生成增多，GCG受体（GCGR）激动剂研发也逐渐得到重视。
目前多靶点制剂是全球研发的重点，关注度较高的包括安进公司的AMG133，德国企业勃林格殷格翰与丹麦Zealand公司合作开发的survodutid，礼来公司的Tirzepatide、玛仕度肽、Retatrutide。
安进公司的AMG133，双特异性抗体多肽偶联物，属于GLP-1/GIP双重受体激动剂，针对肥胖适应症，只需每4周皮下注射1次（司美格鲁肽每周注射一次）；1期试验结果显示，280mg组中，第85天实现减重约10%。德国企业勃林格殷格翰与丹麦Zealand公司合作开发的GLP-1/GCG双重受体激动剂二期临床数据显示，接受46周、不伴有2型糖尿病的超重或肥胖受试者中，高达40%的受试者体重下降至少20%。礼来公司的替尔泊肽（Tirzepatide）2022年已经获批2型糖尿病，是目前唯一上市的GLP-1/GIP双靶点受体激动剂；此外，与信达生物共同开发了GLP-1/GCG双靶点受体激动剂玛仕度肽，正在进行三期临床；礼来公司最新研发的瑞他鲁肽Retatrutide是一款靶向GLP-1/GCG/GIP三重靶点受体激动剂；根据2期临床结果显示，每周注射Retatrutide（12 mg），48周后患者平均体重减轻24.2%，这是迄今为止药物减肥能达到的最好效果。
五、国内减重药物的类型
国内减肥药物的发展主要分为三类：一是司美格鲁肽仿制药即将上市，二是双/多靶点创新药的lisence-in，三是双/多靶点创新药的自主研发。
1、司美格鲁肽
司美格鲁肽国内专利司美格鲁肽注射液国内核心专利为CN200680006674.6——长效GLP-1化合物及其治疗用途，正常于2026年到期。2021年，华东医药挑战司美格鲁肽原研专利，向国家知识产权局递交司美格鲁肽的专利无效申请，2022年9月5日被国家知识产权局判定司美格鲁肽核心专利CN200680006674.6全部无效。随后诺和诺德上诉至北京知识产权法院，后续将进入知识产权诉讼阶段。目前多家药企开始仿制司美格鲁肽，研发进度上，九源基因、$丽珠集团(SZ000513)$ 最快，预计2024年将报产、2025年有望上市，后续包括珠海联邦制药、重庆宸安生物、石药集团中奇制药、北京质肽生物、齐鲁制药、华东医药、万邦生化医药、正大天晴等超过10家企业在研。
2、lisence-in
近年来，减重药物引进工作也较为频繁。
信达生物从礼来引进的玛仕度肽（GLP-1R/GCGR双靶点激动剂），获得中国区权益，目前已经完成2期临床。华东医药于2021年6月从日本SCOHIA PHARMA公司引进GLP-1R/GIPR双激动剂SCO-094，并在2023年2月签署补充协议获得全球开发开发、生产及商业化权益。 信立泰于2021年9月从韩国D&D Pharmatech公司引进GLP-1R/GCGR双重激动剂DD01于中国大陆地区的独家许可权。
3、自主研发
目前，国内多家医药企业布局双/多靶点减肥药物。
恒瑞医药自主在研 GLP-1R/GIPR双靶点激动剂、GLP-1R/GCGR双靶点激动剂。豪森药业GLP-1R/GIPR双激动剂HS-20094是首个进入II期临床的国产GLP-1R/GIPR双激动剂。众生药业研发了GLP-1R/GIPR双激动剂用于减重、二型糖尿病，处于1期临床阶段。博瑞生物GLP-1R/GIPR双激动剂处于Ⅱ期临床研究。民为生物自研了GLP-1R/GCGR/GIP-FcR三重靶点激动剂。等等。
六、国内减肥药物的竞争格局的预测
国内目前并无减肥药物分类，参考国内降糖类产品，目前降糖医院端主要为GLP-1受体激动剂，DPP4抑制剂，STGL-2抑制剂，以及传统用药，产品包括司美格鲁肽、西格列汀、达格列净、利格利汀、利拉鲁肽、度拉糖肽、二甲双胍、阿卡波糖等。
预计未来GLP-1受体激动剂凭借良好的疗效、兼具减肥的效果，将逐渐扩大市场份额；此外，GLP-1受体激动剂领域，由于司美格鲁肽为长效制剂，也将逐渐占据利拉鲁肽、度拉糖肽的市场份额。
1、司美格鲁肽存在明确机会
尽管生物药仿制需要进行1、3期临床，但主要验证安全性、等效性，临床进展较快，目前九源基因、丽珠集团、华东医药等公司的产品均处于3期临床，预计2024年将报产、2025年获批。
预计在2027年以前，司美格鲁肽将全面开花，达到集采条件并进入国家集采。由于集采时约定了使用量，会对司美格鲁肽形成保护，按照规则，医院需要先消耗司美格鲁肽约定使用量后，才可以使用其他产品。司美格鲁肽也将因此奠定长期市场地位。
司美格鲁肽仿制的相关药企均能够分一杯羹，由于集采削弱了企业的渠道优势，届时的竞争主要变为成本竞争，原料药自产的企业会更加受益。
2、创新药
对于双靶点、多靶点的创新药而言，则机遇与风险共存，其主要影响因素包括：
（1）疗效和副作用。创新药的研发高投入、高回报，过程中存在种种不可测因素。比如多靶点也未必能够达到1+1>1的效果，阿斯利康GLP-1/GCG双靶点受体激动剂Cotadutide，2b/3期临床，但临床结果显示降糖和减重没有比利拉鲁肽显示出优势，临床二期宣布终止、研发失败。比如，辉瑞口服GLP-1候选药物Lotiglipon，临床二期发现导致转氨酶升高，研发失败。
（2）研发进度。创新药的研发周期较长，3期临床研究完成并申报后，药审、发补也需要一年以上的周期。先有司美格鲁肽带量采购，后有多家双/多靶点药物上市，取得创新药先发优势至关重要。此外，临床适应症选择也是个难题：一方面，产品放量依赖于医保，减肥适应症是否会被纳入医保存在重大不确定性（目前司美格鲁肽医保适应症为2型糖尿病治疗，由于减重人群普遍存在血糖偏高的情况，多以治疗高血糖的来开具药物、患者在降血糖的同时达到减肥的效果）。另一方面，减肥和其他治疗药品不同，影响临床试验结果的因素很多，存在较大变数。
（3）医保谈判。上市后医保谈判，国谈会以什么样的价格将产品纳入医保，届时的医保政策如何变更，这都将对产品后续推广起到关键作用。
（4）推广能力。作为创新药，对核心的为产品推广能力、专家和渠道优势。对于降糖领域传统企业、国内大型制药企业，均有一定优势；但对于推广能力较弱的研发型企业而言，其实际销售很可能不如预期。
七、资本市场分析
GLP-1受体激动剂药物的出现，使得躺平式减肥成为可能，带来具有广阔的市场空间，相关领域的医药企业均将受益，将带动相关公司长期的业绩增长。
短期部分减肥药的大幅炒作，未来预计将出现一定分化。估值较低、明确受益的公司将面临长期机会，投资者可逢低关注；部分个股出现脱离基本面的投机行为，预计未来也存在价值回归的风险。
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最后，我内心其实有个困惑：多靶点是不是一定优于单靶点？肿瘤领域，多靶点显然是优于单靶点的，因为肿瘤的产生是多种因素导致的。但在减肥领域，是出现了肥胖现象，通过某几个靶点可以改善这种现象。最优秀的显然是GLP-1，而GIP、GCG两个靶点效果显然是不如GLP-1靶点的（GIP和GLP-1一样是肠促激素，如果效果好的话，早就开发GIP单靶点的药物了），GIP、GCG本身是辅助性的，而且这种辅助性，其实加大了药物分子量来实现的。可以看到，目前司美格鲁肽两个规格分别1mg、3mg（这对控糖、减肥就足够了），而双靶点、多靶点的药物普遍在6mg。司美格鲁肽的3mg是不是天花板（再往上会不会出现更大副作用）？把司美格鲁肽的量改为6mg，同等分子重量下，双靶点、多靶点还会不会效果更优？我不知道。