2021年以来，创新药投资市场经历四重重大利空，整个创新药板块跌幅巨大，这些因素的总结，我已经放在前文篇章进行了阐述。
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$信达生物(01801)$ 作为国内创新制药的新一代领军团队，不受仿制药经营的拖累，通过资本助力和自研能力站稳脚跟，从Biotech起步，有可能持续进化成为具有国际竞争力的Biopharma。这样的身份地位都决定了企业的发展可能成为行业进程的重要里程碑，具有研究价值。本文是信达研究的第四篇。
以下为正文：信达生物投资价值评估之CTLA-4单抗
这个靶点比较简单，因为其原理与pd-1完全一样，都是T细胞表面受体抗原，不同的是与肿瘤细胞的结合配体不同，但是均能够起到下调T细胞免疫应答的作用，不同肿瘤类型，不同免疫水平下，两个通道对T细胞踩刹车的能力会有区别。
CTLA-4靶点的研究
CALA-4于1987年发现，2013年首个产品伊匹木单抗由原研$百时美施贵宝(BMY)$ 推动获批上市。伊匹木单抗的成功，为T细胞免疫应答机制积累的大量数据和基础研究成果，这些成果在当年PD-1的研发中起到了至关重要的作用。
今天，科学家已经可以比较明确这两个靶点对于免疫应答方面的协同和差异，核心差异在于对NK细胞通路的激活以及通过APC来抗原递呈介导T细胞产生免疫应答，这两个，恰恰是PD-1靶点不能实现的。具体见上图。
这里顺便科普一下，NK细胞是重要的免疫细胞组成，整个免疫系统中包括免疫细胞和吞噬细胞，免疫细胞主要是有淋巴细胞组成，淋巴细胞分为T细胞，B细胞，K细胞和NK细胞。
对于NK细胞本身的机理其实并不是十分明确，目前只是观察渠到其主要分布于肿瘤组织周边，全身分布很少，在抗原递呈中发挥重要作用，同时可直接杀伤靶细胞，可能是细胞因子风暴的核心作战部队。
CTLA-4商业化路径和进展
基于以上机理可以发现，这两个靶点相互协同的优势将远远大于相互替代。所以通过CTLA-4药物和PD-1药物的联用，来多快好省的杀灭癌细胞就成为了重要的研发方向。
目前FDA已经批准伊匹木单抗(抗CTLA-4）联合纳武利尤单抗(抗PD-1)治疗晚期肾细胞癌、MSI-H/dMMR转移性结直肠癌、肝细胞癌、转移性非小细胞肺癌。在多个癌种的临床试验中，CTLA-4与PD-1的联合治疗显著提升了患者的缓解率，是肿瘤免疫治疗中的主流联合疗法之一。
联用效果既然如此优秀，那么双抗的开发自然被迅速提上了日程。
目前国内暂无CTLA-4抑制剂获批，进度最快的是 BMS的伊匹木单抗已于 2019年12月 25日提交上市申请，最快预计将在 2021年初获批。此外，中国目前有 5款处于临床试验 阶段 的 CTLA-4单克隆抗体候选药物（双特异性抗体除外），分别是信达生物的IBI-310、华兰基因的 HL06、 基石 药业的 CS1002、$康宁杰瑞制药-B(09966)$ 的 KN044以及博威生物的CTLA-4单抗。 信达生物公告指出，其 CTLA-4单抗药物 IBI-310联合信迪利单抗已经于 2020年 4月在中国顺利完成用于 极高危型肢端型黑色素瘤术后辅助治疗 的 III期试验的首名患者的招募。此外， IBI-310用于治疗肝细胞癌的 I期试验 也于 2020年 7月完成首名患者的招募。从临床试验进展来看，信达生物的 IBI-310处于 CTLA-4单抗研发的前列。
上图管线截止时间比较早，不过国内格局目前还是这样，信达还是具有先发优势。310的估值可以参考康宁的046和康方的104，这两个产品大约分别占据了20%和10%左右的市值。也就是目前市场是给到了20亿RMB的水平。打个折吧10亿总是有的。当然康宁和康方的都是双抗，信达的是联用，也不能说联用就一定弱于双抗，这个事情一看效果，二来可以在价格方面做策略，最终在商业化方案上都有腾挪空间，关键是：尽快上市。
重要的观察点一个是上市时间，而是达峰预测。2020年，基本的上市时间预测在2023年，于2026年达到销售峰值50亿RMB。如果实现，则可以评估到50亿-80亿估值水平。这些预估如果不打预期就简单粗暴直接打折，如果超预期就当成安全边际又增加了呗。