$金斯瑞生物科技(01548)$ 2021年美国临床肿瘤学会年会American Society of Clinical Oncology（ASCO）Annual Meeting，即将于2021年6月4日至6月8日，以网络虚拟会议的形式召开。一年一度的ASCO年会是临床肿瘤领域水平最高，最为权威的学术交流盛会，汇集了众多世界一流的肿瘤学专家，历年都有很多重要的研究发现和临床实验结果在ASCO年会上进行首次发布。
至今，2021 ASCO年会除了LBA(Late Breaking Abstract)以外的摘要已全部上线。本文中，我们与读者一同分享多发性骨髓瘤治疗领域若干值得关注的最新进展。
1. 本届ASCO年会上，杨森/传奇生物发布了CARTITUDE-1和CARTITUDE-2等研究的共六篇摘要，临床数据十分积极。
CARTITUDE-1：
CARTITUDE-1是一项1b/2期研究，旨在评估cilta-cel治疗MM患者的安全性和有效性。ASCO 2021公布的摘要显示了中位随访时间达到12.4个月的结果。数据截止2020年9月1日，中位既往治疗过6线治疗的97例患者接受了cilta-cel治疗，总缓解率（ORR）达到97％,其中67％达到了严格意义的完全缓解（sCR）。该摘要数据与几个月前ASH 2020年会的数据相同（数据及详细解读可见下方链接）。6月8日美国东部时间早上8点至11点，该项研究将以口头报告的形式展现更长随访时间的更新数据，非常值得期待。
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CARTITUDE-2：
CARTITUDE-2是一项多队列2期临床研究（NCT04133636），旨在评估多发性骨髓瘤（MM）患者在各种临床环境中输注cilta-cel的安全性和有效性，并探讨门诊用药的适用性。此次ASCO公布的摘要是A队列的初步结果。
A队列的入组条件包括：MM患者先前接受过1-3个治疗线（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物，来那度胺难治性，事先未接受过BCMA靶向治疗剂）随后疾病进展。值得提醒的是，A队列的入组条件与CARTITUDE-4（NCT04181827）一致，CARTITUDE-4是将cilta-cel对比DPd或PVd， 针对接受过1-3线治疗并对来那度胺耐药RRMM患者的3期开放标签研究，目前正于美国、欧洲、日本、澳大利亚和以色列招募患者中。
表1中，我们将此次汇报的CARTITUDE-2 A队列患者基线情况，临床试验的疗效，安全性等数据进行了相对直观的汇总。
表1：2021ASCO摘要 CARTITUDE-2 主要数据
CARTITUDE-2首次亮相的数据显示出前线治疗结果积极。在建议的2期剂量下，对于既往接受过1到3线治疗的MM患者，单次cilta-cel输注可致早期和较深度的反应，其安全性可控。
与CARTITUDE-1中既往接受过多线治疗的患者相比，该研究中前线患者基础情况较好。疗效上，我们不妨回顾下CARTITUDE-1 1b期的数据：6个月的中位随访时，CR是69%（图1）；而仅5.8个月的中位随访时，CARTITUDE-2的CR已高达75%，再度印证了KOL的期待：“建议该药物用于疾病负担较低的前线患者，可增加治愈的可能性”。
图1：CARTITUDE-1 1b期数据追踪
相应的，在安全性，尤其是神经毒性方面，CARTITUDE-2的结果更为积极，没有出现三级以上不良反应。正如杨森/传奇在摘要#8028中所讨论的：早期监控及针对神经相关不良反应的管理导致了更好的治疗结果。一方面，前线患者肿瘤负荷较低，而肿瘤负荷一定程度上决定了CAR-T治疗不良事件发生的情况，在早期疾病负担较低时即给予治疗，更有可能根除疾病，并且发生更少的毒性；而另一方面，随着CAR-T疗法的普及，研究者和医护人员在处理CRS和神经毒性方面都积累了越来越多的经验，在广泛监测，启用缓解策略，制定更积极的类固醇治疗方案等方面均取得了诸多进步。
另外值得提醒的一点是，该研究中有1名患者在门诊（非住院）接受治疗，结果表明cilta-cel于门诊输注是安全可控的。不难看到，CARTITUDE-1和CARTITUDE-2研究中，CRS的中位发生时间是7天。这样延迟的情况给出了独特的优势：不仅清淋可以在门诊，CAR-T细胞的输注也可以作为门诊给药，在之后的72小时之后，患者如需住院护理再收治。在这种情况下，首先增加了便利性，其次可以得到更有利的门诊报销途径，医院采用并推广该疗法的动力或更强。
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cilta-cel有进入MM前线治疗的巨大潜力，那么与目前的SoCs(standard-of-care) ，即标准治疗相比，情况如何呢？我们将Darzalex（达雷妥尤单抗）联合疗法用于二至四线治疗的数据做一总结（表2），可见相比之下，cilta-cel在肿瘤响应方面有显著的改善，尤其是在CR方面。多项探讨MM临床治疗预测指标的研究显示, CR是MM患者长期预后的重要预测因素：获得CR患者PFS和OS显著延长，具体内容可参考往期文章：
表2：多种Darzalex联合疗法用于2至4线MM治疗的临床数据
2. 其他靶向BCMA的疗法
现在我们将目光转向其他公司。2021年3月26日，BMS与bluebird bio宣布，美国FDA批准了Abecma(idecabtagene vicleucel; ide-cel)——首个靶向BCMA的CAR-T疗法，用于治疗四线及以上RRMM成人患者的上市申请， Abecma成为第五款上市的CAR-T疗法。今年的ASCO上，KaMMa研究的长期随访数据也已揭露。中位随访时间24.8个月，128名接受治疗的患者中，可见73%的ORR, 33%的CR；mPFS8.6个月， mOS 24.8月，和之前公布的数据无明显差异，我们期待其口头汇报中可以看到更新。
另外，双抗和CAR-T在BCMA这个靶点上的竞争近年来一直火热。ASCO摘要中，我们主要关注了辉瑞和强生的双抗，并将目前已知信息汇总在此（表3）：
表3：强生与辉瑞的BCMA双抗情况（来自ASCO2021摘要）
其中，辉瑞的BCMA/CD3双特异性抗体elranatamab (PF-06863135)一期试验MagnetisMM-1研究中使用皮下注射(SC)的结果，整体与ASH公布的数据一致性较强，然而，淋巴细胞减少，贫血，血小板减少症等血液学不良反应发生率略有提升。
今年5月4日，辉瑞在其一季度业绩汇报时，宣布暂停了该候选药物2期临床试验MagnetisMM-3的患者招募，原因是1期临床试验中观察到3例外周神经损伤。此次2期试验准备作为FDA加速审批上市的主要依据。联想到年初安进因为安全性问题暂停或终止了三个BiTE候选产品，双抗的安全性再度起引发关注。看来BCMA靶点上，ADC, CAR-T,和双抗的竞争中，究竟谁能笑到最后，还有待时间的考验。
杨森/传奇生物已经向美国FDA和欧洲药品管理局(EMA)递交了cilta-cel的上市申请。向FDA滚动提交生物制品许可申请 （BLA）已经完成；2021年5月21日，传奇宣布EMA 已经接受关于申请批准cilta-cel用于治疗RRMM的上市许可申请，该上市许可申请接受确认了申请的有效性，并标志着EMA评估过程的开始。因此，根据传奇与杨森达成的协议，有关美国临床试验的第六个里程碑事件已经达成，传奇有权获得由杨森支付的1500万美元的里程碑付款。
2021年下半年，预计传奇生物将在中国提交cilta-cel的BLA, 向日本厚生劳动省提交cilta-cel的新药申请（NDA）；在2021年，我们还将期待该产品获FDA批准上市。2022年，预计cilta-cel将于欧洲获得EMA，于中国获得CDE的批准。
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[参考出处]
1. 传奇生物网站
2. bluebird bio网站
3. 网页链接
4. 网页链接
5. 网页链接
6. 网页链接
7. 网页链接
8. 网页链接
9. clinicaltrials.gov
10. 其他公开信息整理