$康方生物(09926)$ 康方投资逻辑
世界药王---肿瘤治疗的基石药物PD1的替代品或升级品。
康方目前两款全球领先的基于PD1的双抗104、112。共同的特点就是低毒性，且弥补了PD1单抗占总人群数70%的低表达和阴性人群疗效不足的局面。
核心资产是PD1双抗，自然就引出两个行业层面的问题：
a、从行业方向的角度，PD1双抗的产业前景算不算开阔，临床价值够不够突出？
b、从产品性能的角度，核心产品有无性能优势，竞争格局是否良好？
一、免疫疗法
肿瘤治疗三个阶段：
1950年化疗，1998年靶向，2014年IO免疫治疗PD1
前两种疗法的缺陷：化疗毒性大、靶向面临突变耐药
PD1单抗为代表免疫疗法，针对自身免疫系统的思路是“以不变应万变”、核心逻辑是“释放自己”，有效率虽然不高，但不容易耐药，持久性可观，而且广谱性非常突出。相比于精准靶向，免疫疗法对肿瘤治疗实践的变革更为深远——PD1单抗的出现，让大量癌种的5年生存率大幅提升，部分“超级幸存者”更是实现类治愈的效果，是过去几十年肿瘤领域最为重要的治疗革命。
免疫疗法三个特点：
可及性：能够治疗广泛转移和“无药可治”的晚期
广谱性：帮助自身免疫细胞识别杀死肿瘤细胞，可以治疗各种癌症
持久性：不容易耐药
美国癌症研究所：免疫疗法是这个时代最有前景癌症治疗方法。
很多医生认为，人类如果能找到攻克癌症的方法，那么最有可能出现在免疫治疗领域。我也赞同这个观点，因为免疫疗法彻底转变了癌症治疗的思路。 ------薄世宁
PD1：超级靶点，很有用，但有效人群少。刚开始16%-20%，现在大致确定总人群30%的高表达有效。
CTLA-4：很有毒，但有用。专业大佬评估：对于PD-L1低表达的近60%-70%的肿瘤，低毒的CTLA-4靶点是最有希望的。
VEGF：阻断血管生成，广谱的抗肿瘤的基础用药
PD1自2014年上市以来，适应症和销售量突飞猛进，已登顶世界药王。
2023年销售量
PD1、PDL1, 类药全球一共销售463亿刀
PDL1: 阿斯利康 42亿刀
CTLA-4
百时美施贵宝Y药22亿刀
VGEF
再生元-拜耳 贝伐珠单抗 94亿刀
二、产品竞争力
AK104：PD1+CTLA4的双抗是最适合中国企业做的，属于FIC但是机理非常明确，低垂的果实。
因为PD1单药有效，CTLA4单药有效，PD1+CTLA4的2个单抗组合也有效。现在只需要把这2个组合起来看看能不能做到1+1>2。 小丰总
104解决了CTLA-4毒性大的问题，同时又保留CTLA-4的疗效。所以在低表达和阴性人群有效。
AK112：PD1+VEGF，同理
两款药的临床表现共性：低毒性。
AK104，降低了CTLA-4毒性，低表达和阴性人群疗效就是靠这个靶点
AK112，解决了VEGF在肺鳞癌中的出血问题后，AK112则可以适用于全部类型的肺癌患者，用药人群再增大40%左右。
现在再回头看看夏总讲的“安全是创新药最大的豪华”：
所有的前提是毒性控制，毒性控制是增效的基础，只有在低毒的前提下才能增加药物剂量，以及免疫联合的方式、种类。
疗效因为双靶点，104在PDL1低表达（约20%）疗效远超PD1，PD1基本没有疗效的50%阴性人群，也有疗效。
安全性和疗效一样，都是新药开发最核心的两个考量。
联合疗法是肿瘤治疗趋势，安全性是前提。
我们看到，康方通过双抗的开发，已经实现了2个靶点的联合而不增加毒性。这意味着什么？意味着传统意义上“联合不过三”的最多3药联合的局限性要被打破了。一个双抗的加入，就可以取得4药的效果，如果2个双抗，就是5药的效果，再远一点，双抗+ADC、双抗+双抗+双抗ADC，这是多少个靶点共同作用？
104卡度尼利用于晚期胃癌一线治疗和晚期宫颈癌治疗时，无论PD-L1表达水平，全人群都有明显的生存获益，尤其对于PD-L1低表达/表达阴性人群的突出疗效，将弥补现有PD-1/PD-L1单抗免疫治疗疗效不足的局面，改写肿瘤治疗临床格局。
104卡度尼利的开发策略可分为三步：一是通过突破性疗法实现快速获批上市，二是迅速推进大适应症的临床开发（肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌等），三是发挥先发优势和疗效潜力，全面布局联合用药，为患者带来更优的治疗选择、持续构筑广且深的商业护城河。
Summit美国公司花了50亿刀获得112在北美、欧洲、日本权益，首付款5亿刀已到位。
Summit首先关注的点是依沃西的临床研究数据，判断依沃西是否有潜力在头对头临床研究中打败K药。
“他们认为这个药有潜力在头对头临床研究打败K药，是他们下定决心的关键一环。”
三、市场空间
从适应症患者数量观察康方的爆发力。雪球城溪
结论：
肿瘤药，在独享或者绝对竞争力市场，康方的产品潜在患者数量出现数十倍（1万至潜在80万）级别的增长；
自免药，在快速增长的蓝海市场，康方的产品首次进入潜在患者数量高达千万人级别的市场；
近几年康方无疑将进入销量炸裂增长的最好时代。
上面一二三为商业模式：核心产品“格局良好、价值突出、未满足需求明确”，符合本土创新下一阶段优势品种的应有特征。
创新药的商业模式FBB：FIC全球首款，BIC疗效第一，BIN大适应症
青侨：我们觉得，基于PD1双抗带来的增效不增毒的“三重机制联用”，相比现在主流推进的“双重机制联用”，在临床价值上存在代际差。PD1双抗应该被看成PD1单抗的替代品或升级品，而非现在市场所认为的PD1单抗的类似物。
四、为什么是中国企业做出两款FIC
抗体药物的“工程化改造浪潮”不涉及底层技术的颠覆、却有着巨大的升级和拓展空间，对基础积淀不足但试错优势巨大的中国企业来说，正是扬长避短，发挥比较优势的难得机遇。
多肽药物发展轨迹的总结，或许有助于我们看清抗体药物的发展方向。
多肽药物的发展轨迹，先以胰岛素为例：a、最初的胰岛素是从牛/猪身上提取的，属于动物源胰岛素，虽然明确有效，但免疫原性始终是个风险；b、1982年，重组人胰岛素上市，通过序列的人源化以及重组表达，大大减少免疫原性问题和动物源污染风险，成为性能优化的二代胰岛素；c、但人们并未就此满足，也未就此止步，1996年在速效胰岛素赖脯胰岛素上市，赖脯餐前注射即可，提供了更大的灵活性；2000年长效胰岛素甘精胰岛素获批上市，甘精控糖更为平稳，减少了夜间低血糖风险……这些“在人胰岛素基础上工程化改造”而来的三代胰岛素，凭借自身的性能优势已经逐渐成为胰岛素的新主流。
多肽药物在人源化突破十几年后（2000年前后），开始进入到“工程化改造风起云涌”的新阶段，赖脯、门冬、地特、甘精、德谷们打开了胰岛素的天地，度拉糖肽、司美格鲁肽、Tirzepatide们拓展了GLP-1Ra的空间。
抗体药物也是在人源化突破十几年后（2015年后），开始进入“工程化改造风起云涌”的新阶段，抗体偶联药物（ADC）在HER2等经典靶点、以及TROP2等新兴靶点上，打开了抗体药物的新边疆，双特异性抗体（双抗）在PD1等免疫靶点、以及双表位双抗等新路线上，将抗体的临床性能提高到了新的高度。反倒是普通单抗，在ADC和双抗等技术的强大竞争之下，越来越难以单独立足，已经开始有被“工程化抗体”逐渐取代的态势。
五、企业文化
临床价值为导向
夏博士：什么是创新？一定是要靶点创新吗？产品能够打败现有的金标准就是创新，提示临床价值就是创新。
国内创新的优势，是能够以更高效的研发和生产成本，在技术相对成熟的领域有更大的确定性做出成本低、疗效好的产品。劣势是国内的基础科研积淀还不足，在技术未充分成熟的领域里，还不具备广泛诞生first-in-class创新的潜力；企业需要改变“跟风”的发展思维意识，提高临床资源、资金资源和监管资源的利用效率，创造真正具有临床价值的新药。
新药开发要有科学判断力、风险承担力、以及高效的执行力。是一个融合多学科研究和创新的系统性工程，每个环节都需要高效兼容。
康方临床一、二期作的扎实而且高标准，可以比较真实、准确的掌握公司产品在各适应症上的优劣势；在此基础上，选择真正有临床优势的适应症，制定先尽快上市，再大适应症的稳健策略；而临床设计上，尽量有冗余，往往会明显领先设定水平或对照组水平，从而提高成功率。该扎实的，要扎实；该快速，也快速；该保守的，也保守。临床执行质量、效率以及设计的冗余度，才使得公司说到做到，超预期达成目标。
一个平台做成功一个全球第一的双抗（实体瘤），可能是实力+运气，但如果连续做成功两个全球领先的双抗，那一定是有独到之处：对双抗，对单抗，对免疫治疗组合的理解，不仅如此，康方的效率是非常高的，比比其他创新药研发费用和产出，就会知道康方的研发有多么高效。
公司低调务实高效，业绩指引（吹过的牛）基本都实现，其中不少超预期实现。
本人医药小白，感谢众多创新药基本面研究球友！