在经历了2022年的低迷之后，医药并购终于在23年触底反弹，先是$辉瑞(PFE)$在23年初以430亿收购Seagen，接着百时美140亿收购抗精神病药企Karuna，$默沙东(MRK)$108亿收购Promethues进军免疫疗法市场。各大药企频频出手的背后是由于其纷纷陷入“专利悬崖”（patent cliff），即旗下创新药专利过期后，仿制药能以更低的价格进入市场，导致专利药物销量骤降。预计到2030年将有超过2000亿的药企收入面临专利到期。因此通过并购扩充其管线并拓展专利保护显得极为重要。
而在众多即将过期的专利药中，抗癌药占据了很大一部分。两大王牌抗癌药默沙东的KEYTRUDA（k药），百时美的OPDIVO（o药）专利都将于28年过期。K药每年给默沙东带来近300亿的收入，营收占比超过40%。O药虽销售额不及K药，但也有将近100亿的年收入。一旦专利过期，两家巨头的营收将出现断崖式下跌（这也是专利悬崖的由来），因此笔者认为接下来几年抗癌药的并购市场将拥有极大的机会。今年年初已经初见端倪，百时美相继以48亿收购了肺癌药Mirati，41亿收购放射性疗法公司RayzeBio。默沙东CEO也多次在公开市场强调其将寻找估值10亿-150亿之间的合适标的。
而在众多小分子抗癌药物中，$Kura Oncology(KURA)$ 是笔者非常看好的一家公司。
其研究方向为急性髓细胞白血病（AML）。简单来讲就是骨髓产生的白细胞发生了基因突变，从而无法发挥正常的免疫作用并且还会破坏普通白细胞的生成，因此患者的身体会异常脆弱，难以抵抗各类感染。根据DNA突变的节点不同，AML可以细分为很多种类：其中，NPM1和KMT2A是两种蛋白质，在编码其的基因发生突变后，正常白细胞会转变成异常白细胞进而产生白血病，分别称为NPM1-m（NPM1-mutant）和KMT2A-r（KMT2A-rearrangement）类AML。现在全美每年约有超过2万人新患AML，而这其中30%的患者有 NPM1-m，5%-10%患者有KMT2A-r，成人生存中位数仅为6个月。注意，现在市面上还没有药物专门针对治疗复发/难治性NPM1-m/KMT2A-r AML。
而现有的治疗方式大多是化疗，即通过化学方法杀死快速繁殖的癌细胞以阻止其恶化，但后果也显而易见，因为化疗会干扰所有持续分裂细胞（不稳定细胞）而无法有效区分健康细胞和癌细胞，所以对人体损害极大。癌症靶向治疗被认为是比其他疗法更加有效，且对正常细胞伤害更小的疗法，其旨在通过干扰癌变或肿瘤增生所需的特定分子来阻止癌细胞的增长。这种特定分子通常为会驱动癌细胞生长的突变基因或特异性蛋白质。
KURA则是小分子癌症靶向治疗的代表，其研究的靶向蛋白Menin会与KMT2A蛋白发生相互作用，负责白血病细胞的生长与繁殖。KURA研发的ziftomenib是一种menin抑制剂，可以通过阻断menin与KMT2A的连接，阻止已变异的白细胞继续繁衍。实验数据表明menin抑制剂能够有效的控制NPM1-m和KMT2A-r类AML。
药物原理见下图：
目前KURA正在进行的两个主要临床试验：
KOMET 001：
单独用药ziftomenib，治疗复发/难治性NPM1突变AML
Phase 1b在2022年12月完成，一共53人，包括NPM1-m和KMT2A-r。phase 1b显示针对R/R NPM1-m人群，在600mg剂量可以达到 30% CR（完全缓解率），200mg剂量达到17% CR。并且DS（分化综合症，一类白血病治疗产生的不良反应）在600mg和200mg人群内并没有显著区别（NPM1-m人群:20%，KMT2A-r人群 38%），且没有出现心电图QT间期延长。高剂量在CR数据更好的同时并未显示出更多的不良反应，这是非常难得的。虽然在KMT2A-r人群中的数据并不理想，但是KURA指出ziftomenib与现有药物（SOC, standard of care）结合能产生更好的效果并有效降低不良反应，这也是KOMET 007和KOMET 008的试验对象。接下来KURA将针对NPM1-m人群展开KOMET 001第二阶段临床试验并且把600mg作为建议剂量。目前正在招募phase 2实验者，预计2024年中完成全部85人的招募。
KOMET 007：
Ziftomenib与ven/aza或者cytarabine + daunorubicin (7+3)结合，治疗NPM1-m/KMT2A-r AML
KURA于今年1/30日公布了phase 1的阶段性试验数据：
总共20人，其中有5人是first-line （首次用药）NPM1-m/KMT2A-r 患者（使用Ziftomenib结合7+3），CR率达到100%。15个R/R （复发/难治性） NPM1-m/KMT2-A（使用Ziftomenib结合ven/aza），ORR（客观缓解率） 达到53%，最难能可贵的是都没有DS出现。注意，目前一阶段的剂量只有200mg，接下来会进行dose escalation到400mg，管理层给出的最终phase 2剂量目标是600mg。有理由相信随着更高剂量，CR/ORR数据应该会更好，笔者更关注DS和TRAE（治疗相关不良事件）的数据，如果依旧能够保证不良反应在很低的范围内，市场表现必定会非常炸裂。今年年内会公布下阶段的数据，这也是现在市场最期待的点。
同时，KURA还在进行几个早期临床试验：
KOMET 008:
ziftomenib和FLAG-IDA, LDAC, or gilteritinib结合，治疗复发/难治性NPM1-m or KMT2A-r AML，目前处在phase 1阶段。
KURA的CEO Troy Wilson也表示将继续探索ziftomenib与现有药物结合对于治疗其他种类AML甚至是实体肿瘤的应用。这也为ziftomenib打开了更多的可能性。
除了menin抑制剂外，KURA目前还在研究法尼基转移酶抑制剂（FARNESYL TRANSFERASE INHIBITORS，简称FTI）。FTI也是一种分子靶向抗癌药物，其作用对象法尼基转移酶在导致癌细胞抵抗现有靶向治疗手段的细胞路径上起到关键作用，因此通过抑制其功能，可以重塑许多现有癌症的治疗手段，比如减少抗药性，提升药物效力等。目前旗下FTI Tipifarnib正在开展针对头颈癌的phase1/2实验，处于招募实验者的阶段。
主要竞争对手：
Syndax Pharmaceuticals（股票代码：SNDX），旗下产品revumenib同样是menin抑制剂，进度略领先于KURA。SNDX于去年十月率先公布AUGMENT 101 phase 2实验数据，显示达到主要实验终点，并于2024一季度提交了NDA，不过注意这次提交仅针对R/R KMT2Ar人群，受众相对较小。而其针对NPM1-m的phase 2数据会在24Q4出结果，预计25年Q1提交NDA，这个进度和现在KURA差不多。
但是其公布的phase2数据不及phase 1，笔者总结了数据对比见下表：
可以看出phase 2数据除了ORR以外，皆落后于phase 1，尤其是不良反应显著增多。因此SNDX的二期数据出来后，虽然达到主要试验终点，但是股价却大跌10%。
SNDX也在进行revumenib与现有药物（SOC）结合的临床试验，不过其进度落后于KURA，且初期数据显示不良反应率略高，这也是笔者认为KURA的优势之一。很有意思的一点，在KURA年初的投资者会议上，管理层指出有看到SNDX的试验者转而来到KURA参加试验。
估值：
目前AML的市场规模大概在将近30亿，其中NPM1-m和KMT2A-r超过10亿，考虑到目前只有SNDX一个主要竞争对手，以及ziftomenib与现有药物结合的良好效果，假设其能占50%市场份额，也就是每年5亿的营收。
相比起来，虽然Tipifarnib拥有更大的市场，光头颈癌就预计到2030年有800亿的市场规模，但是竞争者也更多。不过FTI如果能作为一种辅助药配合现有药物使用，那么潜力将是巨大的。鉴于目前处于早期阶段，笔者不敢妄加定论，暂且这里先不预估营收。
如果ziftomenib能够作为NPM1-m和KMT2A-r AML的一线治疗方案，那么给到3-4倍的EV/S是非常合适的。而现在KURA的EV仅仅是10亿：
Market cap：$1.5b
Cash：424m+150m（新增发的） = $570m
Short term + long term Debt：$87m
EV：$1b
因此光z药，就足以支持15-20亿的EV，折算成股价也就是30%-60%的上涨空间，这还不算z药在其他白血病和癌症以及t药在头颈癌市场的潜力。Barclay分析师在3月给出的目标价也是32美元，和笔者预估的范围比较接近。
现金流：
众所周知药企的现金流非常关键，因为临床阶段很少有收入，所以需要经常通过增发来募资，造成对现有股东的稀释。而KURA在现金流方面非常健康，现在手持5.7亿的现金及等价物，每年现金流消耗大约是1.24亿，足够支持到2027年。
同时有一点非常有意思，在KURA 1/30日公布phase 1数据前，他们已经于1/24日完成了1.5亿的增发，而增发价是$17.25，比当时的股价高了将近30%。这在小药企身上是非常罕见的。相较之下，SNDX在去年12月增发2亿，增发价却比当时的股价低了将近10%。KURA于1/30公布完试验数据后股价直接拉涨将近50%，很难说是否是机构提前得到了消息，笔者不敢贸然判断。但是这些机构绝不是短线投资者，否则如此短时间的巨额盈利很难不被SEC盯上。我更愿意相信他们是长期看好KURA，目前的浮盈绝不是他们的目标。或许人家真的知道一些我们还不知道的事情也难说，懂得都懂。
附上KURA接下来的milestone：
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