2月12日，NMPA附条件批准辉瑞口服新冠病毒治疗药物Paxlovid（奈玛特韦片/利托那韦片组合包装）在中国上市，为终结疫情带来希望。
辉瑞年报中预测Paxlovid在2022年的销售额高达220亿美元，并分别与国内CDMO企业凯莱英和博腾股份签订了总价值超百亿人民币合同，其中，凯莱英合同金额约57亿人民币（两次合同金额分别为27.20亿元和48094万美元），博腾股份合同金额为6.81 亿美元。然而随着同样开发口服3CL蛋白酶抑制剂的企业不断公布信息，Paxlovid面临隐忧。
专利问题亟待解决
奈玛特韦/nirmatrelvir（PF-07321332）的化学结构如下图所示。
Pardes Biosciences申请了保护奈玛特韦化学结构的美国专利US11124497，该专利在2020年4月申请优先权专利，2021年4月提交了正式专利申请，并于2021年9月获得美国专利授权。
US11124497专利权力要求1如下所示：
当R3为
，Rt为H，RB为
且RB被NHRm取代，Rm为-COCF3时Formula II-I为PF-07321332的消旋结构，如下图所示。
2021年12月16日，US11124497的PCT专利WO2021252644公开，其全文长达1588页，WO2021252644权利要求中同样涵盖PF-07321332，尤其是第54项权利要求，内容与US11124497权利要求相似，可具体推导出PF-07321332的结构，详情如下。
在实施例和权利要求中，WO2021252644公开了多个与PF-07321332结构类似的化合物，部分化合物结构如下所示。
WO2021252644的优先权日为2020年6月9日，公开日为2021年12月16日，辉瑞申请的PF-07321332化合物专利WO2021250648公开日与Pardes Biosciences的WO2021252644公开日相同，但优先权日却比WO2021252644和US11124497晚，为2020年9月3日，晚于WO2021252644和US11124497。
即，申请同一化合物专利权，依据专利法第九条规定“同样的发明创造只能授予一项专利权”，优先权在先的Pardes Biosciences将获得授权，但因Pardes Biosciences专利中并未保护具体的PF-07321332化合物，辉瑞依旧有可能获得单PF-07321332化合物的专利授权，然而，Pardes Biosciences的专利授权范围会更广，包含PF-07321332化合物，从而使辉瑞失去对PF-07321332的自由实施权利（FTO）。
通俗的说，就是辉瑞PF-07321332化合物专利有不被授权的可能，即使授权了也会受到Pardes Biosciences专利的限制，而不能随便卖，卖了要赔偿给Pardes Biosciences费用。
利托那韦——PF-07321332必须依靠的伙伴
PF-07321332为多肽衍生物，结构中含多个酰胺键，由于“首过效应”的影响，PF-07321332口服生物利用度低，其先导化合物PF-00835231大鼠口服生物利用度仅为1.4%。
即使进入血液P450酶对其代谢亦影响重大（血药浓度迅速下降），PF-07321332在猴试验中，口服生物利用度仅为8.5%，静脉注射半衰期（t1/2）仅为0.79小时。
辉瑞PF-07321332的大鼠（图A）、猴（图B）、人体（图C黑线）代谢试验显示，在不联用利托那韦（RTV）的情况下，半衰期很短，联用利托那韦（RTV）可有效克服这一缺陷（图C红线和图D），造成P450酶抑制剂成为其必须依赖的伙伴。
利托那韦与很多药物存在相互作用，主要有以下三个方面的原因：1）对CYP的影响。2）洛匹那韦可影响肝细胞对其它药物的吸收和转运，进而导致其它药物血药浓度改变。3）可以诱导这个葡萄糖醛酸化过程，影响其它药物的代谢。
Paxlovid为奈玛特韦（PF-07321332）片（两片每片150 mg）与利托那韦片（一片100 mg）的组合包装，受利托那韦药理作用影响，PAXLOVID可改变其他药物的血浆浓度，其他药物也可能改变PAXLOVID的血浆浓度。考虑PAXLOVID治疗前和治疗期间发生药物相互作用的可能性，需处方医生审查PAXLOVID治疗期间的合并用药。
PBI-0451可能抛弃了利托那韦
PBI-0451为PardesBiosciences开发的口服3CL蛋白酶抑制剂，近日，PardesBiosciences公布了PBI-0451的1期临床试验中期数据，显示PBI-0451具备良好的耐受性和安全性。
同时，PBI-0451口服生物利用度高，与利托那韦无药物相互作用，单剂量或多剂量给药半衰期为4-6小时。
每日给药两次，每次给药700mg（两片每片350mg）可维持稳定、有效的血药浓度。
临床前数据显示，PBI-0451小鼠和狗的口服生物利用度分别为39%和79%，远高于辉瑞PF-07321332。
并且，与利托那韦或默沙东molnupiravir联用对新冠病毒的抑制效果与PBI-0451单药无显著差异。
尽管PBI-0451结构尚未公布，但从已公开数据推测，利托那韦已经被PBI-0451所抛弃。此外，PBI-0451的补充1期临床临床试验申请已获FDA批准（当前的1期临床试验在新西兰开展），预计将于2022年中期开展2/3期临床试验。
盐野义已确定抛弃利托那韦
盐野义也于近日公布了旗下口服3CL蛋白酶抑制剂S-217622临床2/3期试验中2a期部分积极结果。
结果显示，对比安慰剂，S-217622迅速降低病毒载量的效果得到证实；S-217622组患者病毒滴度阳性比例相比安慰剂组迅速下降；试验中未观察到高等级或严重不良反应。其中，给药5次后，低剂量S-217622组患者病毒滴度阳性比例清零。
S-217622与辉瑞结构迥异，不含多肽结构。
S-217622的小鼠代谢试验显示，尽管S-217622单药代谢速度快于PF-07321332联用利托那韦，但比PF-07321332单药要慢的多，半衰期远长于PF-07321332，故可实现单药治疗新冠，且疗效显著。下图为S-217622小鼠模型试验代谢图。
S-217622经人肝微粒体（肝脏首过效应的主要起效物质）处理30分钟后留存96%，大鼠体内半衰期为2.4小时，猴体内半衰期为10小时，狗体内半衰期为29.5小时，大鼠、猴、狗口服生物利用度分别为96.7%、106%、64.7%。
尽管与PF-07321332结构差异巨大，但S-217622对3CL蛋白酶的抑制作用却并不逊色。
本次2a期临床试验前的小鼠模型试验已验证，感染新冠病毒后半天口服S-217622，12小时即起效。
体外试验显示，S-217622对SARS-CoV-2、SARS、MERS、人冠状病毒HCoV-229E等均有抑制活性，对新冠病毒的各种变异毒株均有效，对奥密克戎毒株的抑制活性略强。
与PF-07321332一样，S-217622对于人体固有的蛋白酶，如胰凝乳蛋白酶（Chymotrypsin）等抑制活性远小于对2019-nCoV等冠状病毒的抑制活性。下图为S-217622对数中人体固有的蛋白酶的体外抑制活性数据。
S-217622的首批商业化产品已于2021年12月完成生产，盐野义预计2022年3月将完成100万人份S-217622的生产，2022年4月后具备1000万人/年的产能。
因3CL蛋白酶在冠状病毒属中高度保守，与S蛋白相比，非药物诱导突变的自然突变不太可能发生，活性中心氨基酸与人类蛋白酶的同源性较低，大大降低了安全性问题等优势是开发新冠治疗药物的理想靶点，辉瑞Paxlovid可将新冠肺炎非住院患者的住院或死亡率降低89%，是目前已上市疗效最好的口服新冠治疗药物，加之口服药物更是在储存、运输、分发方面的独特优势，让Paxlovid被称为全球新冠疫情的game changer，
辉瑞、盐野义、Pardes Biosciences是目前全球开发口服3CL蛋白酶抑制剂进度最快的3家企业，盐野义S-217622大概率即将上市，Pardes Biosciences的PBI-0451也将为期不远，且二者大概率会将利托那韦抛弃，作为口服新冠治疗药物，拥有的前景更加广泛。此外，辉瑞如不能妥善解决Pardes Biosciences的专利问题，无疑将付出巨大的代价。故，专利和利托那韦的问题有可能对Paxlovid的销售额造成双重打击。