作者：andrewmed 来源："药投圈"
近日，盐野义公布旗下口服3CL蛋白酶抑制剂S-217622临床2/3期试验中2a期部分积极结果，2a期临床试验是一项在日本成人受试者中进行的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，评估了持续5天接受S-217622每天口服给药一次的安全性和有效性。
结果显示，对比安慰剂，S-217622迅速降低病毒载量的效果得到证实；S-217622组患者病毒滴度阳性比例相比安慰剂组迅速下降；试验中未观察到高等级或严重不良反应。其中，给药5次后，低剂量S-217622组患者病毒滴度阳性比例清零。
不同于已获FDA批准上市的辉瑞nirmatrelvir（PF-07321332），S-217622有望摆脱对P450酶抑制剂（如利托那韦）的依赖，实现单药治疗新冠，将适用人群范围扩展，无需顾忌同时需服用的其他药物因P450酶抑制作用而产生的药理反应。
辉瑞PF-07321332的大鼠（图A）、猴（图B）、人体（图C黑线）代谢试验显示，在不联用利托那韦（RTV）的情况下，半衰期很短，联用利托那韦（RTV）可有效克服这一缺陷（图C红线和图D）。
S-217622的小鼠代谢试验显示，尽管S-217622单药代谢速度快于PF-07321332联用利托那韦，但比PF-07321332单药要慢的多，半衰期远长于PF-07321332，故可实现单药治疗新冠，且疗效显著。下图为S-217622小鼠模型试验代谢图。
S-217622与PF-07321332的半衰期差异源自二者迥异的结构。
PF-07321332为多肽衍生物，结构中含多个酰胺键，由于“首过效应”的影响，PF-07321332口服生物利用度低，其先导化合物PF-00835231大鼠口服生物利用度仅为1.4%。
即使进入血液P450酶对其代谢亦影响重大（血药浓度迅速下降），PF-07321332在猴试验中，口服生物利用度仅为8.5%，静脉注射半衰期（t1/2）仅为0.79小时。最终造成P450酶抑制剂成为其必须依赖的伙伴。
而盐野义S-217622与PF-07321332开发思路不同，先导化合物并未选择口服性差的多肽衍生物，而是从头开始进行化合物筛选，最终得到了IC50小于10μM的化合物1。
在核心结构上继续优化，得到了IC50为13nM的S-217622（化合物3），S-217622经人肝微粒体（肝脏首过效应的主要起效物质）处理30分钟后留存96%，大鼠体内半衰期为2.4小时，猴体内半衰期为10小时，狗体内半衰期为29.5小时，大鼠、猴、狗口服生物利用度分别为96.7%、106%、64.7%。
尽管与PF-07321332结构差异巨大，但S-217622对3CL蛋白酶的抑制作用却并不逊色。
本次2a期临床试验前的小鼠模型试验已验证，感染新冠病毒后半天口服S-217622，12小时即起效。
体外试验显示，S-217622对SARS-CoV-2、SARS、MERS、人冠状病毒HCoV-229E等均有抑制活性，对新冠病毒的各种变异毒株均有效，对奥密克戎毒株的抑制活性略强。
与PF-07321332一样，S-217622对于人体固有的蛋白酶，如胰凝乳蛋白酶（Chymotrypsin）等抑制活性远小于对2019-nCoV等冠状病毒的抑制活性。下图为S-217622对数中人体固有的蛋白酶的体外抑制活性数据。
虽然与PF-07321332结构不同，但在抗病毒效果上与辉瑞PF-07321332类似，且非多肽类似物的S-217622具备更好的口服成药性。
何谓me-too？全天下第二个上市的新药都是me-too？这个说法或许有点肤浅了，me-too但不是me-similar，创新药，生而不同！相同靶点、不同结构、更优效果，即使被叫做me-too，依旧会有一片蓝天。
S-217622的首批商业化产品已于2021年12月完成生产，盐野义预计2022年3月将完成100万人份S-217622的生产，2022年4月后具备1000万人/年的产能。
以下为S-217622的制备流程图。
