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月9日，跨国制药巨头赛诺菲公布旗下工程化IL-2药物THOR-707（SAR444245）中期临床阳性数据。
中期临床结果显示，与临床前数据一致，患者在首次服用THOR-707后体内CD8+T细胞和NK细胞数量增加，并且整个给药周期内持续增加，具有剂量递增效应；与K药（pembrolizumab）联合使用时，这种效应更加明显。未观察到CD4+调节性T细胞或嗜酸性粒细胞显著增加，表明THOR-707对α-IL-2受体没有选择性。
安全性方面：报告剂量下，THOR-707未观察到剂量限制性毒性，单药剂量高达24μg/kg，联合用药剂量高达16μg/kg。第一次给药后最常见的治疗期间出现的不良事件（TEAE）包括流感样症状、发热、呕吐/恶心和寒战。症状是暂时的，并解决了标准的支持性护理。3-4级相关毒性反应——T细胞扩增前出血一过性淋巴细胞计数下降。
鉴于THOR-707良好的安全性表现，赛诺菲计划将单药Ⅱ期临床研究推荐剂量上调至每三周给药24μg/kg至32μg/kg。
本次公布的中期数据是全球多中心I/II期临床试验THOR-707-101的一部分，该项临床试验代码为NCT04009681，计划在美国、澳大利亚、新加坡等地纳入300位实体瘤患者，共4臂：单药每两周给药一次；单药每三周给药一次；联合K药每三周给药一次；联合抗EGFR单抗每三周给药一次。
本次中期临床数据公开时，赛诺菲还表示计划开展THOR-707联合CD38单抗Isatuximab的临床试验。
天然IL-2（白细胞介素-2）有两种不同的受体结合形式：
a.高剂量下，IL-2与CD4+免疫抑制调节性T细胞（Tregs）表达的IL-2受体α、β和γ亚基复合物结合。IL-2受体α、β和γ复合物也在2型固有淋巴细胞和嗜酸性粒细胞上表达。这些细胞介导血管渗漏综合征（VLS），一种严重的IL-2临床不良反应，导致低血压、肺水肿和肝肾休克。
b.低剂量下，它与CD8+T和自然杀伤（NK）细胞上表达IL-2的β和γ受体复合物结合，这些细胞对抗肿瘤反应至关重要。
THOR-707原研公司为Synthorx，2019年被赛诺菲以25亿美元收购。Synthorx利用工程细菌在天然IL-2结构中融入了非天然氨基酸，将一种不可cleavable的PEG基团附着在这一非天然氨基酸上，从而产生了 ‘not-α’ IL-2——THOR-707，THOR-707对IL-2受体β和γ复合物具有野生型亲和力，但不与α链结合的IL-2药物。
当前开发IL-2类药物一般以避免高剂量用药毒副作用为主要目的，如Nektar Therapeutics与BMS开发的靶向IL-2受体β亚基（CD122）的Bempegaldesleukin(NKTR-214)目前已进入III期临床阶段，该药已被FDA授予治疗不可切除或转移性黑色素瘤突破性疗法。
Alkermes开发的 nemvaleukinalfa，由IL-2变体与α链融合而成，阻断与调节性T细胞上内源性α链相互作用，目前已开展II期临床，获FDA授予治疗粘膜黑色素瘤孤儿药资格。
目前IL-2类药物及开发情况
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