【行业】mRNA在肿瘤治疗的临床研究数据

 mRNA随着新冠疫苗火起来,在疫苗领域有点颠覆的味道,但追溯起来,mRNA在肿瘤领域的研究也有好些年了。因此我也想着能否以肿瘤方向的应用为一个桥梁,一边通过“肿瘤疫苗”连接疫苗概念,一边是通过治疗性mRNA产品向更广阔的“蛋白替代疗法”进军。

 在mRNA领域最重要的还是$Moderna(MRNA)$ 和$BioNTech(BNTX)$ 两个公司(看到一个访谈,认为CureVac和这两家不在一个档次)。因此这次的小分析就聚焦在Moderna和BioNTech在肿瘤方向的临床在研产品。首先是两家公司的Pipeline:

 Moderna:网页链接

 BioNTech:网页链接

 其实把这两家列在Pipeline里面的产品、提到的技术、关联的临床试验搞清楚,就基本掌握全貌了,因此结合这两个公司的产品线,以及ClinicalTrials网站数据的交叉搜集,整理了如下的表格:


 这份表格整理完,就能得到很多信息了。

~~~~~主要结论分割线~~~~~~

 Moderna公司仅有3个肿瘤治疗产品处于临床阶段:

  阶段最快的为个性化疫苗mRNA-4157,目前处于临床2期;

  另外两个瘤内注射产品mRNA-2416(临床1/2期)和mRNA-2752(临床1期)。

 BioNTech公司临床在研产品较多,且技术平台丰富。

  该公司阶段最快的产品同样是个性化疫苗BNT122,处于临床2期。除此之外,还有NEO-PV-01、NeoVax等个性化产品;  

  该公司基于FixVac技术(混合多种mRNA),开发了BNT111(2期)、BNT112(1/2期)、BNT113(2期)、BNT114(1期)、BNT115(1期)等产品; 

  基于rMAB技术(由mRNA编码并在体内产生抗体),开发了BNT141(编码产生IgG抗体,将启动1/2期)等;

  基于rCK技术(由mRNA编码并在体内产生细胞因子),开发了BNT151(编码IL-2,1/2期)、BNT152(编码IL-7,将启动1期)、BNT153(编码IL-2,将启动1期)

  基于瘤内注射,开发了BNT131(1期)等产品。

 总的来看,BioNTech公司肿瘤方向的在研产品数量较多,技术种类丰富,且已在尝试rMAB、rCK等在体内编码治疗性蛋白的产品,对行业的发展有较好的指向意义。

 从适应症的角度来看,目前主要集中于黑色素瘤、NSCLC、乳腺癌、头颈癌、结直肠癌等实体瘤。

 从试验方案来看,这些产品绝大多数采用与PD-1/L1联合用药的策略。

临床数据汇总分析(详细结果在下面):

 从已经公布1期研究数据的产品来看,多数的ORR在10%左右,较少出现CR;在两个试验中出现较高的ORR:

 ①mRNA-4157(个性化疫苗)联合Pembrolizumab治疗HPV阴性的头颈癌中,10例患者出现2例CR,3例PR;

 ②NEO-PV-01(BioNTech的个性化疫苗)联合辅助治疗+Nivolumab的试验中,共60名患者(27例黑色素瘤、18例NSCLC、15例膀胱癌),黑色素瘤ORR为59%,NSCLC的ORR为39%,尿路系统的ORR为27%。但需要注意,该实验是单臂试验,辅助治疗+Nivo本身可能具备较好的药效。

 安全性:从公布的结果来看,大多数试验的不良反应可控,较少出现3级及以上不良反应、DLT、MTD等情况(相对于肿瘤,这些不良反应接受度应该还好,但在普通疫苗中,我觉得需要考虑),但多数试验均会出现注射部位不良反应(可能和脂质体有比较大关系)、疲劳等症状,且发生率较高。 

~~~~~主要结论分割线~~~~~~

下面一步工作比较费时间,我把各个产品都找了一遍,所有能找到临床结果的如下(截至2021.4)

BNT122(个性化疫苗,iNeST技术)(NCT03289962,乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、结直肠癌、肾细胞癌、黑色素瘤,1期,联合Atezolizumab)

①单用Phase 1a,在一项包含29名患者的试验中,主要为HR+/HER2+乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌。14/16的患者观察到T细胞应答,可评估的26名患者中,1例胃癌患者CR持续10月以上,11例患者(42%)SD。

不良反应:20%以上患者出现输注相关反应(IRR)、细胞因子释放综合征(CRS)(短暂且可逆)、疲劳、恶心、腹泻。在100ug剂量下,出现1例3级CRS的DLT。

②与Atezolizumab联用Phase 1b,在包含108名可评估受试者的试验中(40%此前用过免疫检查点抑制剂CCI),主要为结直肠癌、肾细胞癌和黑色素瘤。在63名受试者中,73%观察到T细胞应答;共出现1例CR,8例PR,53例SD。安全性方面主要为IRR、CRS、疲劳、腹泻等,没有MTD。

资料来源:①DOI: 10.1158/1538-7445.AM2020-CT169 Published August 2020;②网页链接

BNT111(混合,FixVac技术)(NCT02410733,黑色素瘤,1期,联合Cemiplimab(PD-1))

①单药治疗组,25例中出现3例PR,7例SD,1例转移灶完全缓解;

②联合PD-1组,17例患者中出现6例PR,2例SD。安全性方面,3级以上不良反应包括淋巴细胞减少(12/89),高血压(4/89),发热(4/89)。

资料来源:10.1038/s41586-020-2537-9

mRNA -4157(个性化疫苗)(NCT03313778,黑色素瘤、NSCLC、SCLC、头颈癌、膀胱癌、MSI-high、TMB-high,1期,联合pembrolizumab)

①2019年公布的数据:单药术后辅助治疗13例(3例黑色素瘤、8例NSCLC、2例MSI high),12例维持了Disease free;联合pembrolizumab用于不可切除患者(7例NSCLC,4例膀胱癌,2例SCLC,2例头颈癌,3例MSI-high,1例黑色素瘤,1例TMB high),重新分期后评估了16名患者,出现1例CR,2例PR,5例SD。安全性方面未观察到3级以上SAE,无DLT。

②2020年11月公布的数据(KEYNOTE-603):联合PD-1,在10例HPV阴性的头颈癌患者中,2例CR,3例PR,4例SD,mPFS为9.8个月。Kertruda此前的单药数据ORR为14.6%,mPFS为2个月。公司计划扩组至40例。

资料来源:①网页链接;②网页链接

mRNA-2416(瘤内注射)(NCT03323398,卵巢癌及其他实体瘤,1期,联合Durvalumab)

截至2019年11月,39例患者可评估。最佳疗效是14例SD,其中6例SD长于14周。

安全性方面,6名患者经历了3级以上治疗相关AE。

资料来源:网页链接

NEO-PV-01(个性化疫苗)(NCT02897765,黑色素瘤、NSCLC、膀胱癌,1期,联合辅助治疗+Nivolumab)

共60名患者(27例黑色素瘤、18例NSCLC、15例膀胱癌),黑色素瘤ORR为59%,NSCLC ORR为39%,尿路系统的ORR为27%。但需要注意,该实验是单臂试验,辅助治疗+Nivo本身可能具备较好的药效。

安全性方面,2名患者经历了严重不良反应,其余常见的不良反应为注射部位不良反应(52%)和流感样症状(35%)。

资料来源:网页链接

mRNA-2752(瘤内注射)(NCT03739931,头颈癌、三阴性乳腺癌等多种实体瘤,1期,联合Durvalumab)

截至2020年8月,共有23例可评估药效。单药15例,其中5例SD;联用Durvalumab 8例,其中1例PR,4例SD。

安全性方面,有1例4mg剂量的患者出现3级不良反应,其他均为1/2级。

资料来源:网页链接

其他参考资料

ClinicalTrials网站:网页链接

BioNTech公司Pipeline:网页链接

BioNTech技术平台的介绍:网页链接;中文版介绍参见复星医药公众号文章:网页链接*ROOL1QnuymnR7kbqzRHkLiE73JRTH7WgFmCIlvcgDAnw6On*QeLN8hCDlALHWYHn2Uwte-OydxBtOG-SlzwE&new=1

Moderna公司Pipeline:网页链接

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全部评论

基药目录04-29 23:25

窃以为国家大概率会考虑支持mRNA的发展,也支持他们去海外做实验,拿到更多的数据,但是基于国内感染现状,可能并不会大规模打,只是作为技术储备,应对万一的突变株大流行(但似乎目前国药已经在做重组,灭活的突变株了)

Hower206604-22 11:37

谢谢!下了很多工夫,可否再进一步预测未来成功可能性,以及市场前景。感谢

愿与智者同行04-22 07:44

感谢分享!

为什么呢也04-22 06:57

复星找到了合作大佬,开了好头,看后续合作了

里仁51504-22 01:00

感谢分享!