快速制造系统+定制糖基化,iBIO以CDMO瞄准植物合成生物布局医药

植物合成生物创新图谱笔记系列之重点企业篇,旨在全面梳理并重点解析该领域上市及初创公司的核心技术与平台,产品管线布局及其商业化路径的选择。借此知耕希望能够展现并传递不同公司对于其核心技术、选品问题及商业模式的不同考量方式,为需要解决类似问题的公司提供有价值的参考。本期与大家分享的公司是植物合成生物领域企业iBIO:

美国iBIO是新一代生物制药的开发商和可持续快速制药制造技术平台打造的先驱。公司正在使用其FastPharming制造系统Glycaneering定制糖基化服务来帮助快速且经济高效地构建生物候选药物组合,用于治疗或预防纤维化疾病、癌症以及人/兽传染病等细分医药领域。

商业化层面,iBIO的主要收入来源为产品销售提供CDMO服务两大部分,同时通过与RubrYc、匹兹堡大学、睿城海汇等外部公司/机构建立合作和战略联盟,获得对方的资金、能力、技术资源或知识产权的注入,以进一步推动其产品研发与技术商业化。

多重优势平台联合使用打造iBIO核心技术壁垒

■ FastPharming制造系统——高效低成本的植物合成工厂

FastPharming制造系统建立在iBIO位于德克萨斯州的13万平方英尺的工厂中。首先将烟草种子自动播种到惰性基质中,于LED照明条件下进行水培栽培。构建携带编码目标蛋白质产物的基因的FastPharming载体并转化到农杆菌中,再通过自动真空渗透装置将专用载体传递到植物叶片中。载体在植物细胞核内被编码成指令,指导植物细胞开始生产所需的蛋白质,等待一周左右目标蛋白的积累,开始收获植物叶子并从中目标产物,进行纯化和最后的装瓶。

图源:iBIO官网

FastPharming系统利用烟草为生物反应器并结合瞬时基因表达技术,避免了哺乳动物细胞表达系统的昂贵、耗时且繁琐的生产过程;通过使用在清洁和受控条件下生长的绿色植物来代替动物来源的原材料,极大降低了自身产品受哺乳动物病毒或朊病毒污染的风险;同时缓解了传统动物来源的蛋白质表达系统需要大量用水且生产过程严重依赖一次性塑料耗材使用的碳排放问题,通过打造固定碳的植物工厂,使得整体生产过程更加环保。知耕认为,FastPharming系统所具备的速度和成本的双重优势使得iBIO拥有测试更多的产品管线的机会,还可比传统方法更快地获得结果,同时生产过程中的无病毒污染更加环保的优势,助力iBIO走上绿色环保的可持续发展之路。

■ Glycaneering——蛋白药物的定制糖基化平台

N-连接糖基化是许多蛋白质的常见翻译后修饰,在调节广泛的生物药物特性(包括免疫原性、半衰期、稳定性、安全性、有效性等)方面发挥着关键作用。因此,控制和定制 N-糖基化的能力对于当今的抗体工程至关重要。

iBIO打造的Glycaneering平台,可以简单地通过种植“添加或去除特定糖类的”植物创造出具有改善肿瘤细胞识别特性的分子,进而增强免疫反应。相比于其他竞争平台,iBIO基于烟草表达系统打造的Glycaneering平台具有更高的 N-连接糖基化同质性。细菌无法糖基化酵母高糖基化CHO细胞系亦不能精确模拟人类糖基化模式,且现有知识产权极大限制了对 CHO 糖基化调控的应用,iBIO平台的本氏烟草因其不附着α-1,6-岩藻糖、β-1,4-半乳糖残基或任何唾液酸残基,从而导致了更简单更均匀的 N-连接糖基化模式,因此可以大大提高产品的糖基化同质性。

iBIO通过其Glycaneering平台可以对新发现的抗体提供定制糖基化服务,包括标准植物糖基化、植物源岩藻糖基化N-聚糖、人源岩藻糖基化N-聚糖、低聚甘露糖修饰N-聚糖等,用于满足不同的目标产品需求。此外,通过将此平台与FastPharming系统联合使用,使得iBIO能够高效、经济地生产出受到严格糖基化控制的抗体药物,提供了公司在开发并快速跟进单克隆抗体研发时所需的动力、速度和精准控制

■ Advanced Bioanalytics——标准化的全套生物分析平台

iBIO拥有最先进的蛋白质生产仪器以及蛋白质表征评估技术可以为来访顾客提供全套的生物分析测试,包括糖基化/去糖基化蛋白质分析、自下而上的蛋白质组学分析和N-聚糖分析等。此外,iBIO还拥有受到监管机构和头部公司的青睐的药物质量评估方法,利用质谱和多属性方法(MAM)来评估目标抗体的关键质量属性,能够同时识别、分析和监控多个关键质量属性 (CQA),与传统正交方法相比,这可以节省时间和成本。

正是得益于公司所拥有的先进仪器分析测试技术及质量评估方法,iBIO可以随时为来访顾客的项目提供全面高效的支持,这也奠定了iBIO拥有强大CDMO服务能力的基础。

■ LicKM——放大药效的佐剂结合平台

LicKM蛋白融合物是来自嗜热细菌热纤梭菌的地衣酶蛋白的改良耐热变体。LicKM具有三个可用的插入位点(N端、C端和内部环),允许将三种抗原(或同一抗原的多个拷贝)整合到一个稳定的融合蛋白中,并确定最佳插入地点。LicKM蛋白质本身可以将其热稳定性赋予融合蛋白,使得在热处理后可以简单且经济高效地回收出目标蛋白。

iBIO通过打造LicKM这一专属的佐剂结合平台,充分发挥出LicKM-抗原融合的多重优势作用,包括增加溶解度、增加表达、易于净化、提供多个抗原克隆位点、强大的免疫反应等,提供更加高效的抗原生产方法。

■ Virus-Like Particle [VLP] ——病毒样颗粒生产平台

植物细胞因为具有复杂的真核蛋白质生产机制,可以很容易地翻译和组装蛋白质复合物。许多天然存在的植物病毒在感染过程中会产生VLP,使得植物细胞成为产生重组VLP的多功能宿主。VLP的优势在于 VLP的疫苗与免疫细胞的相互作用不同于可溶性抗原。其表面的重复肽呈递会触发体液和细胞反应,此外,VLP免疫原可诱导产生记忆细胞和持久的浆细胞,进而提供多年的机体免疫保护。

iBIO的VLP平台正是用于生产由病毒核心蛋白组成的病毒样颗粒,平台设计简单、适合用作重组蛋白的生产, 同时通过与FastPharming® 系统联合使用,达到可快速扩展高度灵活地生产所需重组蛋白的效果,将本身VLP 平台的优势更加放大化。

综上可见,iBIO通过打造FastPharming、Glycaneering、 Advanced Bioanalytics、LicKM及VLP平台,具备生产过程可快速扩展高效低成本无病毒污染更加环保定制糖基化质量把控严格产品效果更佳等显著优势。同时充分利用自身多种核心技术平台之间的协同作用,扩大公司待开发的新型生物候选药和肿瘤靶点的机会之窗,重新定义了新一代可扩展和可持续的生物开发过程。可见技术型创新企业不仅要重视打造独特性的技术平台,更要注重不同平台之间的联合使用,考虑如何将单一平台的优势最大化放大。

图源:iBIO官网

充分挖掘合作伙伴资源,并借助自身平台优势高效赋能

iBIO重点布局肿瘤学、纤维化疾病、人用及兽用疫苗等细分医药领域, 公司现有产品管线如下:

图源:iBIO官网

针对肿瘤学开发的IBIO-101产品管线最初源于RubrYc Therapeutics,Inc.(以下简称RubrYc)公司的单克隆抗体产品RTX-003。iBIO通过与RubrYc的合作和期权协议获得了开发和商业化RTX-003的权利,并通过其特有的FastPharming系统与糖基化平台的联合使用,成功打破传统动物平台的技术壁垒,生产出与哺乳动物系统性能相当的岩藻糖基化和阿夫糖基化RTX-003,并将其推进为产品管线iBIO-101。抗纤维化候选药物iBIO-100也是基于与匹兹堡大学达成的合作,在获得其产品开发与商业化权利的基础上,结合自身平台优势,研发得到的注射和口服给药均能有效的新型生物蛋白治疗方法。

两类疫苗开发(人用新冠疫苗iBIO-202、猪瘟疫苗iBIO-400)则首先通过FastPharming平台快速生产目标抗原,同时借助独创性LicKM平台,通过添加佐剂的方法节省药物使用剂量或增强产品潜在的免疫原性,充分发挥两大平台的优势。

iBIO的产品管线布局主要是基于对合作方各类资源的充分考量和挖掘,包括对方已有研究基础的产品管线导入以及对方的特色技术平台导入(包括RubrYc公司的AI辅助设计平台、给药途径创新的微阵列贴片系统等),同时结合自身的优势技术平台(如:FastPharming快速制药平台、定制糖基化平台、佐剂添加平台等),共同提高产品性能。知耕认为,iBIO这种充分利用合作伙伴自身及潜在资源的意识值得广大初创企业学习借鉴,同时运用自身的优势技术平台高效赋能,快速建立技术壁垒,达成合作共赢的商业局面。

产品销售、CDMO、产业合作并驾齐驱的商业化路径

■ 知识产权布局

iBIO现已拥有102项专利,其中包含24项美国专利与72项国际专利,此外,iBIO还拥有6项美国专利的独家许可及7项美国专利合作条约和11项正在申请中的国际专利。除专利外,iBIO还独家拥有从RubrYc公司获得的开发和商业化RTX-003的权利,从匹兹堡大学获得的与内皮抑素肽治疗纤维化相关的全部知识产权,以及从Fraunhofer获得的将其部分知识产权用于人类健康/兽医和诊断应用的权利。

iBIO通过对自身专有平台、技术、产品、研发数据等知识产权的高度保护,以及与合作公司签订独家许可协议进而获得的相关知识产权授权,共同筑造起iBIO的技术护城河。

■ 商业模式

iBIO的主要收入来源为产品销售提供CDMO服务两大部分,同时通过与外部公司机构建立合作和战略联盟,获得对方的资金、能力、技术资源或知识产权的注入,以进一步推动其产品研发与技术商业化。

图源:iBIO官网

1、 产品销售

出于对企业的中长期发展阶段的考量,iBIO的产品管线主要布局生物制药生物加工两大赛道。生物制药领域尽管产品附加值极高,但产品研发难度、监管要求也极其严格,难以短期内实现盈利,iBIO目前针对肿瘤学、纤维化疾病、人用及兽用疫苗细分赛道所开发的产品管线仍处于研发申报阶段,暂无商业化产品。为此,iBIO也在同步开发用于尖端研究和进一步制造用途的产品,包括用于药物制造过程的抗体、用于细胞培养应用的细胞因子和生长因子、用于组织和器官生物制造的蛋白质等,此类产品可以相对快速的实现商业化,应用于生物加工过程,实现公司创收,解决公司的初期存活问题。

2、 CDMO服务

iBIO充分利用其专有技术平台、高端仪器设备、标准化制造流程,以及现有的可应用于生物加工过程的一系列产品,为第三方机构提供开发或制造重组蛋白服务。截至2021年6月30日,iBIO已从其CDMO服务产品中获得了240万美元的收入。

iBIO提供的CDMO服务主要包括:基于FastPharming系统提供的高效低成本的制造工艺、符合药物审核标准的cGMP制造、全面可靠的生物分析和蛋白质表征服务、单克隆抗体开发和制造服务、无菌装瓶服务以及定制化工厂解决方案。

知耕发现,iBIO采用产品销售与CDMO服务相互促进,协同发展的商业模式。首先,公司已建立的目录产品的现成可用性极大促进了CDMO服务的潜在客户开发;其次,通过向第三方提供CDMO服务,iBIO可与更多应用于不同领域的公司/机构建立合作关系,从而了解更多不同细分领域的监管政策要求,同样也有机会将某些合作方的产品管线扩充到iBIO自身的产品目录中。

■ 侧重产业合作的商业化路径

1、与RubrYc公司的多项合作协议

iBIO于2021年与RubrYc签订了“RTX-003合作和授权许可协议”,通过向RubrYc定期投资的方式获得RTX-003产品管线的全球独家开发权利,并全权负责RTX-003的商业化进程。

在与RubrYc签订的另一项长达五年的合作协议中,iBIO获得了使用RubrYc人工智能发现平台进行新型抗体疗法开发的权利。此外,iBIO还与RubrYc签订了一份 “股票购买协议”,获得购买RubrYc公司的A2系列优先股的资格。

2、与匹兹堡大学签订内皮抑素肽相关协议

iBIO于2014年与匹兹堡大学签订了全球独家许可协议,获得了匹兹堡大学拥有的与内皮抑素肽用于治疗人类和兽医纤维化相关的全部知识产权。

3、 与睿城海汇就新冠疫苗研发达成合作

iBIO于2020年与睿诚海汇(CC-Pharming)达成合作,致力于开发和测试应对新冠病毒的植物源疫苗,此项合作充分结合了双方公司的技术专长,双方具有包括中东呼吸综合征冠状病毒和其他病毒疫苗的研发历史,以及具有快速生产能力的FastPharming植物工厂。

4、 与东方资本签订合同共办合资企业

iBIO于2016年与东方资本有限公司签订合同,共办合资企业iBio CDMO,开展cGMP制造业务。其中东方资本出资1500万美元,拥有公司30%的股份,iBIO保留70%股份。

5、与Lung Bio签订了主制造服务和供应协议,生产用于3D生物打印器官移植的重组人胶原蛋白生物墨水。

作为植物合成生物学领域提供广泛CDMO服务的行业标杆,iBIO利用其可快速扩展的FastPharming制造系统Glycaneering定制糖基化服务来高效构建多领域生物候选药物,用于生物制药及生物加工过程,重新定义了新一代可扩展和可持续的生物开发过程。

iBIO成功打造了FastPharming、Glycaneering、 Advanced Bioanalytics、LicKM及VLP多个优势性技术平台,且非常注重不同平台之间的联合使用,力求将单一平台的优势最大化放大。此外,iBIO还极其重视商业合作,与RubrYc、匹兹堡大学、睿城海汇等多家机构建立战略联盟,获得对方的资金、能力、技术资源或知识产权的注入,甚至在提供CDMO服务的同时也在不断挖掘合适的产品管线导入,并运用自身的优势技术平台高效赋能,快速建立技术壁垒,达成合作共赢的商业局面。

内部技术平台的打造是iBIO在植物合成领域具备优势竞争力的根基,外部合作资源的挖掘则是其不断发展壮大的关键。希望iBIO的这条技术商业化之路能够给到我们国内企业一些思考和借鉴,内部抓牢技术外部强强联手,双管齐下,共同发展!

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