$舒泰神(SZ300204)$  关于“聊几句舒泰神的RNA乙肝药物”的点评

    今日刚好有些空闲时间,就将之前未了的事情简单了一下。这里无关对人品、利益动机的评价,只为探讨真理。写这个容易引起纷争,这是我不想的,但是如果其言论对大家有误导,还是简单提示一下,也好。原文后附点评:

有人说舒泰神也在搞基因RNA药物,看了下其子公司三诺佳邑申请的专利,简单说几句:

1、三诺佳邑用AAV病毒向肝细胞递送可以表达干扰RNA的基因,用来阻止HBV病毒生成蛋白,这和箭头和ALNY的方法有巨大不同,后者不需要病毒递送,直接在发夹RNA上连接可以靶向肝细胞表面受体的配体小分子。

点评:RNAi方法上本质是一致的。只要送药,都需要递送载体,每个公司的专利和know-how就是其核心竞争力。箭头和ALNY采用纳米脂质颗粒递送,这是他们的技术选择。实践是检验真理的唯一标准,纳米脂质颗粒最大的问题是靶向性和有效性,靶向性并不是很好,因此相应的有效性低,这就意味着用药量大,且需要持续给药,存在一停药,就反弹复发,甚至猛烈反弹的风险。箭头的实验需要持续跟踪,尤其得跟踪其停药后的反弹,个人不是很乐观!

2、用病毒递送有几个风险要考虑:免疫原性的风险(RENGENXBIO用AAV8病毒载体靶向肝细胞就引起了转氨酶升高),病毒整合进人染色体组的长期风险,等等。

点评:“免疫原性的风险”这个表述应该是用嘴“抄的”,外行充内行,可以说对行业和这个病毒基本不懂。AAV病毒自然界中广泛存在,每天我们都可能感染,自从AAV病毒被发现的几十年以来,尚没有发现该大V所提的“免疫源性风险”,而全球目前已上市多款采用AAV病毒载体的药物,在研的采用AAV病毒载体药物还有几百款。所以其所述的“病毒整合进人染色体组的长期风险”这个有点危人耸听了。

3、另外,这个专利最早是2003年申请,过去15年,RNA技术已经更新了数代,目前欧美最前沿靶向肝细胞的RNA药物都不使用病毒作为载体,安全性目前显示都不错,这个技术是不是已经落后?

点评:落后不落后,还得,实践是检验真理的唯一标准。

4、用病毒载体递送即使成功,也缺乏剂量的灵活性,HBV在不停繁殖,病毒递送如何实现持续的压制来使得表面抗原转阴。

点评:这完全是外行人在说外行话!每个受感染肝脏细胞有5-50个cccDNA,人体有多少肝脏细胞,剂量就是个简单的数学问题了。乙肝核心的问题是两个:一是逆转录,病毒不断复制;二是cccDNA不断表达各类蛋白,侵蚀正常的细胞。为什么用RNAi?这两个都能解决,抑制逆转录复制,即HBV的增殖,同时“沉默”相关的蛋白表达,实现功能性治愈。以目前流行的核苷类药物为例,其只解决了一端,通过聚合酶影响cccDNA的复制,但是对转录、翻译和蛋白的表达无能为力,需要配合其他药物进行治疗,治疗效果有限。

因此,“病毒递送如何实现持续的压制来使得表面抗原转阴”这一表述可以看出,其对小核酸干扰内在、细致的原理没搞透,没有真正明白。

5、箭头公司用两段发夹RNA来双重抑制HBV的全部蛋白生成,舒泰神貌似不是这么做,效果上有没有差距?

点评:此处还可以,用问号,至少表明了自己的谦逊。

通过舒泰神的专利可以窥测,其通过AAV病毒载体,也采用了发夹结构,其作用的靶点是cccDNA上保守的基因序列,作用在转录环节,且其发夹的构造直接在细胞核内,这意味着递送进去的是一个“药物生成机制”,会持续性“制造药物”,持续“沉默”;而箭头作用的靶点有多个,作用在psRNA环节,与舒泰神相比,偏后端,在细胞质层面,递进去的是一次性药物,结合其有效性,因此需要大剂量、持续给药。箭头的期初效果令人震撼,毋庸置疑的,我主要关注是药物剂量如果一再加大,风险得多大!一旦停药,反弹有多强!(当然了,箭头在RNAi治疗乙肝上的探索付出是令人致敬的)

6、箭头公司前面两代都失败了才初现效果,第一代因为抑制位点选择不合适,无法抑制HBV整合DNA表达表面抗原,导致E抗原阳性患者效果不佳,后来改进后才效果更好,这种技术迭代在舒泰神上没有看到。

点评:该大V对于两套治疗机制上细致、深入的区别没搞清楚,有这样的疑问,不足为奇。

7、RNA干扰片段的高选择性有高技术含量,这个片段不能和人体巨大的染色体组产生交联,否则副作用很大,这个技术估计国内实力比较弱。

点评:上面的看明白了,这里自然就清楚了。

综合看,不要抱太大期望。

点评:照这个逻辑,技术上我们中国人都得“跪着”?中国就不应该有华为、宁德时代这种类型的企业?医药行业,还有一家公司也令我肃然起敬,东阳光集团。自主核心技术,是买不来、换不来、求不来的,可喜的是越来越多的中国人和中国企业已经认识到这一点,并为此正在付出努力。

请懂行的老师给分析分析,谢谢 

雪球转发:4回复:11喜欢:6

精彩评论

全部评论

那一缕炊烟08-01 17:38

支持

维纳斯的守护07-29 22:25

好文都没人顶

股客思07-29 16:26

一个靠辅助用药昧心赚钱的公司,不值得信赖。

永无止境000107-29 16:11

用药消灭病毒复制和体液内抗原,+疫苗类激发人体自身免疫,便可治愈

戎装07-29 13:51

感谢,专业!这么看的话,204的药剂量一定不会大,再先进点可以一次服药终身有效?