医疗器械创新龙头乐普医疗深度解析(70页)

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1.投资逻辑及市场关心的几个核心问题

1.1.投资逻辑

当前,我国医疗器械公司的成长主要来自三个维度:

 通过产品创新,实现产品迭代和市场份额提升,如乐普医疗推出可降解支架。

 进口替代,如在吻合器这一巨大市场,进口产品仍占据 70%以上市场份额。

 进入全新领域,享受行业高速成长期,如药物球囊、左心耳封堵器等细分领 域潜在市场空间巨大,但目前正处于高速成长初期,行业整体保持快速增长。

乐普医疗的优势更多体现在医疗器械领域。销售方面,公司的心脏支 架已经做到国内市场份额第一,研发方面,公司 2019 年推出可降解支架,遥遥领先 于对手。同时,公司通过持续研发与收购,已经先后进入了支架、药物球囊、封堵器、 起搏器、吻合器、心脏瓣膜等各个细分市场,打开了数百亿的市场天花板。同时, 2019 年开始已经进入了医疗器械产品的获批高峰期。

药品板块未来作为公司的重要现金流业务,最困难时期已经过去,我们认为有望 保持平稳增长,主要源于公司持续获批新品种,特别是 2020 年有望获批的甘精胰岛 素,上市后有望为公司药品板块持续贡献收入和利润增量。与此同时,随着公司可降 解支架上市后迅速增长,及公司持续获批新的器械品类不断增长,公司药品板块贡献 的利润占比将持续下降,2019 年,我们预计药品板块利润占比超过 40%,2021 年将 低于 30%,2023 年将低于 20%,公司将在创新驱动下,通过器械板块做大做强,持续 优化业务结构,从现有仿制药贡献利润占比接近半壁江山、逐步腾挪到以器械特别是 创新器械贡献大部分利润的业务结构。

看未来 3 年,公司的增长点主要来自:

 2020 年,药品板块受益于阿托伐他汀和氯吡格雷集采扩面,实现增长;器 械板块受益于可降解支架放量及部分地区传统支架集采量价齐升带来增长。

 2021 年,药品板块甘精胰岛素开始实现销售,多个通过一致性评价新品种 和新获批品种有望参与集采后带来增量销售;器械板块可降解支架继续保持 高速增长、药物球囊和左心耳封堵器上市后开始高速增长、其他器械新品继 续保持较快增长、原有支架全国实现集采后出厂价有望提升。

 2022 年,药品板块甘精胰岛素继续保持快速增长,多个新品种持续实现上 市销售和集采带量销售;器械板块可降解支架、药物球囊、左心耳封堵器继 续保持高速增长、陆续上市的其他新品种实现销售。

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2.始于心血管、强于心血管、不止心血管的医疗器械平台

2.1.公司用十年时间构建了医疗器械平台

公司以心血管领域的心脏支架作为单一业务起家,是国内最早做心血管支架的公 司,产品从一开始的裸金属支架,到 2005 年上市的药物支架,并在 2005~2008 年短 短四年内,心脏支架的市占率从 3%提高至 25.8%,营收超过 3 亿元,公司当时直面强 生、美敦力和波科等强势外资品牌公司,在心脏支架领域站稳脚跟;接着,公司借着 对心脏科室的临床需求的深度洞察以及团队渠道的优势,以“投资+并购”方式在医 疗器械领域逐渐构建了心脏领域的产品系列,包括支架升级产品、封堵器以及封堵器 升级产品、心脏起搏器等,奠定了公司在心脏领域的龙头地位。

回顾公司上市前的发展历史,公司的快速崛起,利用单一产品线在医疗器械市 场站稳脚跟,主要原因可以归结为两点:( 1)产品性价比高,根据卫生部《2008 年 度全国高值医用耗材集中采购成交候选品种目录》列示当时进口药物支架单价在 1.59~1.93 万元之间,而同等质量的国产支架单价在 1.08~1.10 万元之间,患者使 用国产产品可比国外同等产品节约 1/3 左右的诊疗器械费,国内产品具有较大的价 格优势,而在产品质量上,实际上能够满足大部分的病人的疾病需求;(2)外资公司 当时主要覆盖大城市中心,没有精力覆盖地级市县级市基层医院,而公司正好切入到 这个市场,参与到庞大的增量市场,快速提升产品的销量。

2.2.公司器械线条多处开花,在细分领域处于领先位置

器械各细分业务,随着时间推移对公司的贡献占比有不同,非心脏支架产品的 占比逐渐提升。2018 年公司营收 63.56 亿,其中医疗器械收入 29.07 亿,收入占比 45.74%,其中支架系统占比 22.24%,贡献了公司器械板块收入的接近一半,体外诊 断产品营收 3.2 亿占比 5.03%,外科器械 2.48 亿占比 3.9%,其他器械 5.11 亿占比 8.04%,非心脏支架业务线条占比相对比较均匀。

回溯历史, 2008 年公司医疗器械收入 3.9 亿,其中支架系统占比高达 86.55%, 封堵器占比 1.36%;2014 年医疗器械收入 14.72 亿,其中支架系统占比 46.62%,封 堵器占比 5.9%。2016 年支架系统占比降到 45.78%,IVD 占比 9.81%,外科器械 6.59%, 封堵器 4.83%。公司业务多线条开花,公司在心脏领域依然占据绝对优势,尤其在心 脏支架的龙头地位不可撼动。

除了产品品类方面持续丰富,公司也在各器械细分领域持续提升竞争力,在心脏 冠脉支架领域份额已经第一,同时作为国内首家拥有可降解支架的企业,除此之外, 公司在心脏封堵器、药物球囊、外科器械(吻合器)、心脏瓣膜、AI-ECG 人工智能心 电诊断和分析等领域的产品也在持续推出,创新能力强,产品布局梯队合理。

3.心脏冠脉支架:高值耗材集采有望带来量价齐升,可降解

支架空间巨大打开增长空间

3.1.我国心脏冠脉支架行业仍有持续增长空间

冠心病,全称冠状动脉粥样硬化性心脏病,也称缺血性心脏病,是指冠状动脉粥 样硬化导致心肌缺血、缺氧而引起的心脏病。冠状动脉是唯一供给心脏血液的血管, 当期随同全身血管一样的硬化,呈粥样改变,造成供养心脏血液循环障碍,引起心肌 缺血、缺氧,即为冠心病。冠心病是中、老年人的常见病,一般为药物缓解和手术治 疗,药物只能够缓解,手术治疗为治疗最重要的方式。而手术治疗方式主要包括两种, 一种是开胸后做搭桥手术,手术恢复时间比较长;另一种是微创介入手术,这种手术 恢复快,创伤小,容易被患者接收,是目前主流的治疗方式,并得到了广泛认可。

微创介入手术主要是 PCI 手术,是通过微创的方式把支架放置在病变位置,撑 开狭窄的血管,保持血管的通畅。并非所有的冠心病患者都适合使用心脏支架。常 见的适宜使用心脏支架进行治疗的冠心病包括:急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛、劳 力型心绞痛、法洛四联症等。

根据《中国心血管病报告 2018》,中国心血管疾病(CVD)患病率处于持续上升 阶段,推算 CVD 现患人数 2.9 亿,其中冠心病 1100 万。2016 年 CVD 死亡率仍居首位, 高于肿瘤及其他疾病。

冠心病依然是人们不得不面对的问题,2005 年来死亡率持续上升。2016 年冠心 病死亡率继续 2012 年以来的上升趋势,2016 年城市的冠心病死亡率为 113.46/10 万, 农村为 118.74/10 万,而农村地区冠心病死亡率明显上升,并且在 2016 年超过城市 水平,主要原因有高血压、吸烟、糖尿病、肥胖、活动不足、不合理膳食等。

及时发现并根据病情进行支架介入手术是目前冠心病最有效的治疗方法,而冠脉 支架介入手术已经开展 40 多年,植入的器械已经历经四个阶段:纯球囊扩张、裸金 属支架(BMS)、药物洗脱支架(DES)和完全可降解支架(BVS)。

如何保证支架在体内支撑力时间足够长而又不会长期留在体内成为各公司追求的 技术方向,BVS 支架由可降解材料(聚乳酸、金属合金等)构成,在完成血管重塑后,可逐渐在体内降解为水、二氧化碳和金属离子,让患者摆脱了终身服用抗凝药物的烦 恼,并且血管恢复自然状态后,可以多次进行手术,但是可降解 BVS 支架的有机高分 子材料强度逊于 DES 支架,适应范围相比较 DES 而言小。2010 年,雅培推出全球第 一款完全可降解的支架,获得 CE 认证,并于 2016 年通过 FDA 认证。BVS 支架在体内 2-3 年降解完毕,在临床上对大部分病人效果显著,但是其支架壁厚、支撑力较差, 并且由于血栓的并发症问题、成本太高以及适应症把握问题于 2017 年被大规模撤回, 不再销售。雅培的 Absorb 支架临床试验对比支架是业界临床金标准 Xience CoCrEES(钴铬合金依维莫司洗脱支架)支架,临床试验结果表明,能达到与其相似的临床 实验效果,证明了可降解支架的高安全性。而国内的企业乐普医疗 2019 年推出完全 可降解支架,是目前中国唯一一款在用的可吸收支架产品。

介入无植入是广大心血管病患者追求的理想目标,是介入治疗领域的最高境界, 也是生产企业技术迭代创新的追求目标。心血管介入技术由球囊导管扩张、金属裸支 架植入、金属药物支架植入,通过近 40 年技术逐渐迭代演变为可降解支架植入和药 物球囊导管扩张,标志着心血管介入治疗进入介入无植入时代。

我国 PCI 手术依然处于稳健增长状态,增长空间充足。经皮冠状动脉介入治疗 (percutaneous coronary intervention,PCI),是指经心导管技术用器械疏通狭窄 甚至闭塞的冠状动脉管腔,从而改善心肌的血流灌注的治疗方法。是比较典型的微创 手术的一种,PCI 手术量,从 2009 年的 22.8 万例,到 2018 年的 91.5 万例,复合增 长率 16.7%。

未来 PCI 增长空间主要来源于:

(1)老龄化带来 PCI 手术的增加,老年人是各年龄段中心脏病死亡率最高的群 体,也是心肌梗塞死亡的主要群体,植入心脏支架对其延长寿命发挥重要的作用,因 此老年人是心脏支架主要的消费群体。中国老龄化加速,2017 年增加 65 岁以上老年人口 900 万,年均增长率增至 6.0%,2001 年至 2020 年,平均每年增加 596 万 老年人口,加速增长的老年人口将为心脏支架市场持续产生需求;

(2)基层区域扩容,目前 PCI 手术主要是分布在相对发达的城市和省份,以 2015 年数据为例,北京市百万人口 PCI 超过 2500,而我国总体而言每百万人不到 500,贵州、四川、重庆等地方,还远远不到国内的平均值,还有很大的提升空间。

中国心脏支架规模预计 2020 年超 200 亿。实际上,中国的心血管支架使用、研 发和国际基本接轨。从最基本的 BMS 的使用,到 DES 到 BVS 的演变,医生和国产器械 的厂家都参与其中。2013-2017 年,中国心脏支架行业市场规模从 68.6 亿元增长到 134.6 亿元,年复合增长率到 18.3%。沙利文预计,未来 5 年,中国心脏支架行业市 场规模仍将保持 13.9%的年复合增长率持续增长,并于 2020 年突破 200 亿,2022 年 到 261 亿元。驱动因素主要有:心脏病年轻化;心脏支架不断在材料方面取得突破, 医生的手术水平不断提高;国家医改政策持续推进,利好心脏支架行业的发展;心脏 支架行业基本实现了进口替代,性价比更高,生理上更加适宜国人的特点。

从竞争格局看,中国心脏支架行业已经实现进口替代,竞争格局相对稳定。2017 年前五家公司市场份额达到总市场规模的 90%,主流产品是药物洗脱支架(DES),竞 争格局基本稳定,行业竞争者主要依靠新产品上市提升市场份额。生物可降解支架 (BVS)2019 年 2 月份才进入市场,从目前临床的数据看,极大的改进了 DES 支架存在 的问题,有望影响竞争格局。

2004 年以前,中国心脏支架市场主要被外资公司产品占据,2004-2005 年,微创 医疗和乐普医疗先后打破海外技术垄断,上市了具有自主知识产权的心脏支架产品后, 国内企业在心脏支架及相关药物研发领域核心技术不断突破,市场占有率快速提高。 2016 年国产产品市场占有率达 59%,2017 年国产产品市场占有率超过 70%。乐普医 疗、微创医疗和吉威医疗(蓝帆医疗子公司)分别位列行业销售规模排名前三,市 场占有率达 24.4%、23.1%和 19.8%,合计市场占有率达 67.3%。其他国产公司包括赛 诺医疗、易生科技、垠艺生物等厂家总体占有率较低。

3.2.公司心脏支架产品持续升级优化,集采有望带来量价齐升

乐普医疗是国产支架系列产品最齐全的公司,并拥有全市场唯一的可降解支架产 品。1999 年,乐普是第一家国产公司获得裸支架产品注册上市,2005 年推出永久聚 合物涂层金属药物支架 Partner(第一代药物支架),2011 和 2013 年分别推出无聚合 物涂层(载体)金属药物支架 Nano(第三代药物支架)和可降解聚合物涂层金属药 物支架 GuReater(第二代药物支架),并于 2019 年推出生物可吸收全降解药物支架 NeoVas。公司全程参与了中国心脏行业微创介入的发展,并在各个关键时点推出了核 心产品,推动了整个心脏介入行业的发展。

公司持续保持产品升级,一方面适合国内极度分散的市场,另一方面,不断升级 的产品可以在三级医院保持活跃度以及和最顶尖的医生持续进行合作,保持和行业最 顶尖 KOL 的联系与沟通。三代产品,价格形成合理的范围,并且,可以看到相对高端的产品 Nano 在不可吸收支架的销售额中占比持续提升,从 2016 年的 35%,到 2019H 的 51%。

从产品竞争角度来看,目前国内心脏支架市场,乐普在冠脉支架产品是最齐全, 产品形成了价格梯队,终端招标价格最低从第一代的 Partner 约 7500 元到第三代的 Nano 的 11000 元,病患选择空间大,并且招标时有足够的产品去做策略调整。而每 个代际的支架都在各自的市场层次占据相对重要的位置。

药品开始集采后,有关高值耗材集采的政策趋势越来越明显, 2019 年 7 月 31 日,国务院办公厅发布了《治理高值医用耗材改革方案》的通知,各地多个省份也 先后试点各种高值耗材集采的政策,预计未来 2~3 年,全国高值耗材集采政策将逐 步以各种方式落地执行。

2019 年 8 月 1 日,江苏省医疗保障局公布其 55 家医院组成的阳光采购联盟的谈 判价格,乐普 Gureater 支架价格 2850 元,较全国统计的最低价 8037 元下降 65%, 乐普 Nano 支架价格 5780 元,较全国统计的最低价 10900 元下降 47%;而雅培、美敦 力的支架下降幅度也超 40%。

2019 年 9 月,江苏省医疗保障局开始第二批高值耗材的集采,主要涉及的产品 包括人工骨科关节、人工晶体、血管介入球囊,平均降幅分别达 47.2%、26.89%和 74.37%。江苏是国内高值耗材执行集采的第一个省份,现在全国的目光都放在江苏, 期待江苏第一第一轮集采执行后临床的反馈,毕竟,两次集采是把临床因素完全排除 在外,医生作为医疗器械的使用者和操作者而言,满足临床需求、解决病人疾苦、治 愈疾病才是其追求的目标。

随着江苏把高值耗材纳入集采,谈判中把医疗耗材价格大幅下降,并成功在心脏 支架、人工晶体、人工关节等领域开展。第一批心脏支架的集采已经于 10 月 1 日开 始执行,一旦在产品配送、产品供应满足手术的需求、临床反馈能够契合医生的手 术使用习惯并且能够解决患者疾病问题、医保结算有结余等方面完成效果验证,那江 苏省的耗材集采模式,极有可能会推广向全国。

根据《中国医疗器械蓝皮书 2019 年》,乐普医疗的心脏支架销售金额占市场份额 20%,销售数量份额约 25%,市场占有率排名第一,是国内支架第一品牌。2018 年公 司支架销售额超过 14 亿,规模效应明显,市场广度足够,作为最早的国内心脏支架 厂家也有足够的美誉度和品牌度。江苏省第一次联盟集采,乐普医疗是进入集采的 两家国产公司之一。

随着江苏省试点高值耗材带量集采,市场开始担心高值耗材集采对乐普医疗的 支架盈利造成影响,但我们认为,上述集采不会对公司支架产品的盈利造成影响与 冲击。与药品不同,由于没有两票制的约束,高值耗材大部分企业都采取底价出厂 和代理商经销的模式,虽然公司在江苏省的 Gureater 和 Nano 分别降价 65%和 47%, 但根据行业惯例和我们的了解,上述产品降价后的价格仍然高于公司此前底价出厂的 价格。乐普和赛诺的不可吸收支架毛利率 80-83%区间,我们认为,市场不可吸收支 架的出厂价区间在 1900-2500 之间,因此,乐普医疗的 Gureater 和 Nano 支架的江苏 集采价格分别为 2850 元和 5780 元,还高于集采前的出厂价,单支支架的盈利是提升 的。集采之后,回款有明确的保障(医疗机构和企业结算货款不超过 30 天),厂家会 进行营销模式变革,把代理商经销的模式改为直销模式,厂家直接对接医院。心脏支 架国产化已经超过 20 年,术式已经成熟,医生对于厂家跟台依赖性不高,集采方式 下,直接把代理商的进院环节取消,有利于厂家切入终端。

由于带量采购施行后,不再需要经销商,同时销量在一定程度上已经被锁定,此 前,公司在江苏省的支架市场份额不足 15%,带量集采后,市场份额有望上升到 23%~24%,因此,公司实际上在江苏省的支架实现了出厂价提升和销量增长的“量价 齐升”局面。我们认为未来其他地区和其他高值耗材品类也会有类似的情况,从终 端角度看,支架产品的终端价格确实出现了大幅下降、医保和患者支付的费用大幅 减少、但企业的出厂价却实现了提高、市场份额也往往向龙头企业集中,中间挤掉的是原有从底价出厂到终端价之间的留给代理商的部分,这其中也包含了一部分灰 色的利益。因此,我们认为,高值耗材集采不会对公司的支架业务盈利带来冲击, 相反,有可能会带来“量价齐升”的盈利改善。

公司同时拥有不可吸收支架的三个代际产品 Partner、Gureater 和 Nano,终端 价格从 8000 元到 11000 元不等。可吸收支架 NeoVas 是 2019 年 3 月份起正式在市场 推广,意味着心脏支架市场正式分为不可吸收和“介入无植入”可吸收两个类别, 公司通过不可吸收支架的价格下调,有望把江苏的心脏支架产品的植入选择往“介 入无植入”可吸收方面去引领。公司目前是全球可吸收心脏支架在售的唯一一家公 司,有独特的先发优势,与此同时,公司也是冠脉介入配件最齐全的,通过集采,有 助于公司进一步抢占外资在配件领域的份额。

对代理商而言,集采之后厂家会改变传统的代理商模式为直销模式,大量代理商 面临产品线丢失的经营困局,稀缺的品种是代理商抢夺的对象。公司的可吸收支架 NoeVas 是市场唯一的可吸收支架,在集采目录之外,对于临床医生的操作、病例的 选择、病人术后的跟进要求更高,适合与代理商合作推广,乐普医疗可以选择优质的 代理商作为公司的合作伙伴,集中公司的精力和资源一起推广 NoeVas,集采的区域 可吸收支架的销量有望迎来快速增长。

更值得一说的是,公司是市场最齐全的介入耗材配件公司,可以直接提供全品类 心血管 31 类介入耗材配件,大部分都通过了 NMPA 和 CE 认证,配件耗材品类繁多, 品种齐全是竞争力。

3.3.介入无植入的先行者,可降解支架具有显著领先优势

2019 年 2 月,公司的重磅完全可降解支架 NeoVas 在国内获批上市,在全球都具 有领先优势,有望拉动公司支架销售市场份额进一步提升并有望实现全球化。

NeoVas 生物可吸收支架的基体及药物载药涂层分别由可吸收材料左旋聚乳酸 (PLLA)和外消旋聚乳酸(PDLLA)制成,支架基体和涂层在体内逐步生物降解和吸 收,无永久性支架存患者体内。NeoVas 生物可吸收支架从研发立项到最终获批,横 跨近十年的时间,临床研究入组 1400 多例,历经四年临床随访,其在植入人体,经 过血运重建、支架降解吸收和血管修复三个阶段后,支架最终完全降解,血管的结构 和功能得到恢复,实现“血管再造”的目标。

NeoVas 生物可吸收支架三年临床随访数据表明,远期安全性远好于国际同类支 架;与金属药物支架相比,在血运重建和安全性方面无统计学差异,支架降解后患者 血管基本恢复至原位血管的弹性,表现出统计学优效,实现了血管的再造,体现了 NeoVas 生物可吸收支架巨大的治疗优势。

NeoVas-RCT 研究表明,生物可吸收冠状动脉雷帕霉素洗脱支架系统 NeoVas 临床 事件的发生率较低,与金属支架 Xience 具有相似的安全性和有效性。冠脉支架临床 试验中通常关注的评价指标包括靶病变失败率(TLF)和支架内血栓发生率(ST)等, 其中靶病变失败率(TLF)是一个复合指标,主要包括心源性死亡(Cardiac death)、 靶血管心肌梗死(TV-MI)以及缺血导致的靶病变血运重建(ID-TLR), P>0.05 代表 两组数据无统计学差异。可以从临床数据看到,两项关键的评价指标均表示统计学上 没有差异。

NeoVas -OPC 研究(单组目标值研究)表明,NeoVas 具有较高的安全性和有效性。 1103 例受试者术后 2 年随访结果再一次表明生物可吸收冠状动脉雷帕霉素洗脱支架 系统临床事件的发生率很低。

NeoVas -亚组影像学研究表明,相对于金属药物支架,NeoVas 生物可吸收冠状 动脉雷帕霉素洗脱支架系统植入 3 年后,具有良好的供血、内膜覆盖效果,具有理想 的可修复性和安全性,在血管舒张弹性恢复上优效于金属药物支架。受试者(166 例 病例纳入影像学和功能学分析,其中试验组和对照组各 83 例)在支架植入前行血管 造影、光学相干断层成像(OCT)检查,植入术后行血管造影、OCT 及血流储备分数 (FFR)检查,术后 3 年时进行血管造影、OCT 及 FFR 随访,经过定量冠状动脉造影 分析(QCA)、 OCT、FFR 等影像学和功能学分析。NeoVas 支架通过结构优化和新生内 膜厚度的匹配设计,及规范的 PSP 手术操作(充分预扩张,选择合适的支架尺寸及后 扩张),降低了急性、亚急性和极晚期血栓的发生风险,其发生血栓的概率在全生命 周期显著低于 Absorb 支架,与金属支架无统计学差异。

自 2019 年 2 月份上市,公司的 NeoVas 可吸收支架上半年销售收入就超过 9000 万元,在公司冠脉支架销售结构中的占比为 10.18%,植入病例约 6000 例,先后在河 南、山东等 28 个省份内的 300 多家医院完成病例植入。我们判断,公司 2019 年预计 销售 2 万例可吸收支架,贡献近 3 亿收入,并且可吸收支架可以进院超过 900 家,基 本覆盖主流的心血管医院。

……

4.药物涂层球囊即将获批,潜在市场空间在 50 亿元级别

4.1.药物涂层球囊 2020 年将获批,持续推出介入无植入产品

PCI 已经成为冠心病治疗的主要手段,而随着支架使用数量的增长,支架内再狭 窄(in-stent restenosis,ISR)问题日益严重,而当前的 ISR 治疗方案中,冠状动 脉旁路移植术危险因素和禁忌症较多,再次置入支架(支架套支架)则有可能引发再 次 ISR 和其他多次支架置入风险。药物涂层球囊(Drug Coated Ballon,DCB)是新 的介入治疗技术,在欧美已经广泛应用。2014 年欧洲心脏病学会(ESC)联合欧洲心胸 外科协会(EACTS) 发布的心肌血运重建指南将 DCB 作为 Ia 级推荐用于治疗各类支 架内再狭窄。

DCB 由球囊、抗增殖药物和包被载体物质三个部分组成,通过向冠状动脉血管壁 释放抗增殖药物,从而达到抑制血管内膜增生的效果。与药物洗脱支架(DES)相比, DCB 无聚合物基质,无金属网格残留,从而减少了内膜炎症反应,大大降低血栓形成风险,可缩短双联抗血小板治疗的时候(DCB 术后仅需要 1~3 个月双联抗血小板治 疗)。同时,DCB 避免了异物置入,为患者保留了必要时的后续治疗机会。

DCB 较 DES 存在以下优势: (1)避免了 2 层甚至 3 层支架的重叠置入,减少对 冠脉解剖的影响;(2)DCB 能将药物均匀涂布于血管壁,可减少支架金属杆的不均匀 分布而引起的内皮化延迟;(3)不需多聚合物,不会诱发晚期血栓形成;(4)有可能 减少双联抗血小板治疗时间。因此对于 DES 治疗困难,如小血管、解剖弯曲的血管、 弥漫长病变、分叉病变、口部病变,DCB 是可选择的方法。

DCB 还不能完全取代 DES, DCB 仍然存在一些缺点: (1)不能解决血管急性期 弹性回缩,球囊扩张后的严重夹层,影响血流或发生急性血管闭塞,此时仍需要紧急 置入支架;(2)DES 置入后在最大管腔内径上的确优于 DCB;( 3)加上不断更新换代, 新产品的疗效和安全性不断提高,远期疗效有可能优于 DCB,特别是靶病变血运重建 率。

全球已经上市十多种 DCB 球囊,2003 年德国贝朗首个推出 DCB 产品,美国美敦 力、德国百多力、波士顿科学、柯惠(后被美敦力收购)先后推出 DCB,目前均使用 以紫杉醇为基础的药物涂层。而单纯紫杉醇涂层的 DCB 存在生物利用率较低的问题, 为了提高药物涂层的生物利用度,目前临床常用的 DCB 产品均使用紫杉醇为基础的 混合药物涂层,最早上市的 DCB(SeQuent Please,新普力)采用 PACCOACTH 技术,在紫杉醇基础上,添加亲水间隔物碘普罗胺,从而提高紫杉醇生物利用度、增加药物 与血管病的接触面积、减弱药物分子之间的引力。

自 2003 年 12 月首个 DCB(新普力)治疗 ISR 的临床研究 PACCOCATH ISR 启动至 今,多项临床试验均证实了 DCB 在治疗多种冠状动脉狭窄病变、小血管病变、分叉病 变等方面的疗效和安全性。药物洗脱球囊治疗不适合置入支架或置入支架困难的冠状 动脉原发病变,以及口服抗血小板药物受限制的患者。国内于 2016 年推出《药物涂 层球囊临床应用中国专家共识》,进一步规范和明确了 DCB 适应症。

PCI 手术带来的药物球囊市场空间方面,我们通过两种方法测算 2018 年的市场 空间,相互印证:

(1)对标日本的渗透率计算。2017 年日本 DCB 使用渗透率为 379 条/百万人, 按照此渗透率计算,则国内每年有约 50 万条 DCB 市场,按照每条出厂价格 1 万计算, 市场规模 50 亿元;

(2)流行病学发病率统计。按照 2018 年 PCI 手术 91.5 万例为基准,其术后的 原位 ISR 占比 5-10%,分叉病变 15-20%,小血管 PCI 后再狭窄病变为 6-8%,发病率按照中位数计算,共 29.3 万例合适患者,再考虑到 DCB 在小血管原位病变(临床病 变占比 30~40%)及其他部分复杂适应症上对 DES 的替代,按 10-15%替代率计算则有 约 9.1-13.7 万例,中位数 11 万例,共 41 万合适病例,按照 1 万/条计算,现阶段市 场空间为 41 亿元。

回顾过去 2000~2018 年共计 19 年间 PCI 植入病例情况,按照再狭窄发病率计算 2019 年原位 ISR 的病例数量。

由于 DCB 的合适适应症为支架植入原位再狭窄,支架植入后再狭窄如果再放置支 架,则三次狭窄的概率会很高,目前主要是通过普通球囊来进行扩张,短暂解决问题。 针对 DCB 在此类适应症的使用,统计 2000-2018 年 PCI 例数为 578 万例,则目前国内 携带支架的人群数量为 578 万例,再按照例均 1.5 个支架计算,则 2000-2018 年植入 的支架个数为 867 万个。支架内原位再狭窄概率 5~10%,按照 7.5%计算,则有 65 万 例潜在的患者。

站在 2019 年的时点,2018 年前面已经测算到当年 DCB 市场空间是 40~50 亿元, 则 2019 年的市场空间在 40~50 亿元基础上还有行业的增长外,实际上,历史 PCI 手 术带来的存量的市场,还有近 65 亿元。

国内 DCB 市场,最早是贝朗 Sequent Please(新普力)2013 年获批,我们认为, 新普力 2016 年销售量超过 1 万条,每年业务以 100%增长,目前贝朗 DCB 国内销售团 队约 50 人,2018 年销售新普力约 3~4 万例,预计 2019 年销售量有望达到 5~8 万例。

国产产品方面,垠艺生物的轻舟于 2017 年年 12 月获批,2018 年销售超过 4000 万元,约 4000 条 DCB,垠艺生物的支架系统收入从 2014 年的 8800 万元下降到 2018 年的 2800 万元,下降幅度达 68%,公司在产品推广的专业度和渠道管理上相对较弱, 与乐普医疗在心内的实力相差较大;远大医药与其德国的联营公司共同研发的 RESTORE DEB 则 2019 年 10 月初获得 NMPA 注册证,作为药品公司,切入耗材领域, 有待观察产品的推广情况。

在个别的三甲医院 DCB 和 DES 的使用比例已经达 4:6;而在郑州大学第一附属医 院支架和药物球囊的使用比例近 5:5 。DCB 甚至在取代部分 DES 适应症上获得了不 少医生青睐。医生目前使用 DCB 最大的障碍还是来源于对其于 DES 适应症的把握理 念。

乐普医疗 2014 年开始启动药物涂层球囊(DCB)的研发,2019 年 6 月获得 NMPA 注册申请受理,并通过 GMP 审核,预计 2020 年上半年取得注册批件,这是公司践行 “介入无植入”理念又一产品。

同时,公司的药物涂层球囊的第二代和第三代产品在第一代技术的基础上,会 持续的改进和突破。二代产品在保证药物球囊抑制原位狭窄和再狭窄的基础上,充 分考虑紫杉醇器械的安全性,将紫杉醇的载药剂量降低至现有产品的 50%左右;同时, 积极推广各种临床适应症的应用,细分药物球囊市场,研制出独具特色的、满足冠脉、 外周、神经等不同适应症需求的药物球囊导管系列。公司的第三代雷帕霉素药物涂层 球囊研发过程中,预计将于 2020 年进入临床试验研究。该产品上市后,将使药物球 囊治疗的安全性和有效性进一步提升,患者获得最大受益。

公司的药物洗脱球囊预计 2020 年上半年拿证,鉴于乐普医疗在支架销售的强大 渠道和团队,保守预计,公司有望在产品上市第三年获得 7.0%/18.0%/30.0%的市占 率,按照 1 万元/例价格计算,则 2020-2022 年可产生收入为 0.95/4.00/9.37 亿元。

4.2.切割球囊有望 2020 年获批,介入辅助产品线持续丰富

切割球囊(Cutting Balloon,CB)是一类特殊球囊,将微切割技术和球囊扩张 结合一起,由 Barath 等在 1989 年发明,并在 1991 年正式进入市场。普通球囊的扩 张导致斑块的压缩、破裂及血管弹性扩张,容易出现内膜撕裂甚至急性闭塞,之后出 现的弹性回缩和对损伤的增生反应会导致再狭窄。切割球囊是由 3~4 片尖锐金属刀 片(0.25mm 高)纵向安装在非顺应性球囊表面,3.5mm、4.0mm 直径的切割球囊有 4 个微型刀片,其他尺寸球囊有 3 个微型刀片。在球囊未到达病变之前,刀片被紧密包 绕在经过特殊折叠的球囊材料之内,不会损伤所过路径的正常血管。当普通球囊进行 扩张时,仅仅是对板块起到挤压作用,常使局部发生无规则撕裂,甚至造成夹层及血 管急性闭塞,容易在局部形成血栓。而切割球囊及表面的刀片可对斑块起到先切后推 的作用,使板块更易于压向血管壁内。并且由于刀片的切合作用使局部发生形状规则 及深度可控制的撕裂,从而减少局部血管内膜的创伤,减少血管内壁的环形应力,使 管腔扩大更明显并减少弹性回缩。

目前,市场主要是波士顿科学的 Flextome 切割球囊。

乐普的切割球囊 2019 年上半年将完成全部试验患者临床入组,进入临床随访阶 段,预计 2020 年获得注册证。拿证后将会是公司冠脉介入支架的强力辅助产品线补充,尤其对于可吸收支架 NeoVas,可降解支架植入前推荐使用切割球囊进行预先处 理,减轻支架扩张时需要的周向应力,从而使可降解支架更好的铁壁,达到最优的效 果。切割球囊的辅助下,更多中重度的钙化病人可以选择可吸收支架,可以再一次扩 大可吸收支架适用人群。

在治疗支架内再狭窄时临床上采用药物球囊和切割球囊联合治疗,切割球囊预扩 张,能显著提升药物球囊治疗支架内再狭窄效果,可作为支架内再狭窄预处理的重要 方法;相对于药物涂支架治疗,搭配使用药物球囊治疗支架内再狭窄的临床效果更佳 显著。

5.封堵器:重磅左心耳封堵器即将获批,潜在市场有望超过50 亿元

5.1.先心封堵器龙头,市场份额处于第一梯队

先天性心脏病(CDH)出生时就有心脏结构的异常,如左右心房之间隔有缺损称 房间隔缺损,右心室与左心室之间的隔有缺损称室间隔缺损。各处瓣膜均可有狭窄或 闭锁,如肺动脉瓣狭窄,主动脉瓣狭窄。

目前,先心病主要是两种治疗方式:外科手术或者介入治疗或者两种方式混合。 在我国大陆,介入手术在 2018 年时约占患病人数 20%,介入的器械主要是封堵器, 因创伤小,恢复快,而逐渐受到青睐。

封堵器历经 20 多年发展,新产品不断迭代。先是 1990s,美国 AGA 公司率先推 出室间隔缺损封堵器,先心封堵器率先应用到临床,是个非常成熟的术式。但是左心 耳封堵器由于其位置特殊要求高,直到 2002 年市场出现左心耳封堵器 PLATO,左心 耳才成为可能。而真正实现左心耳封堵器大规模应用的是波士顿科学的 WATCHMAN, WATCHMAN 于 2014 年获批,已经是左心耳封堵器的“金标准”,波士顿科学公司预测 2019 年累计植入 10 万例。而中国是 2002 年从先心封堵器开始国产化,至今,在相 对容易的先心封堵器领域实现了进口替代,而左心耳封堵器先健科技是国内第一家公 司于 2017 年 6 月率先获得药监局审批通过,并于 2017 年当年实现 2110 万元收入, 2018 年实现收入 4160 万元。

根据《常见先天性心脏病介入治疗中国专家共识》,在我国先天性心脏病的发生 率为 0.7%~0.8%,每年新出生的先天性心脏病患儿约 15 万,2018 年有 3.3 万患者 采用介入方法获得治疗。2018 年大陆各主要先心病介入治疗例数中,排名前五位分 别是房间隔缺损(ASD)、动脉导管未闭(PDA)、室间隔缺损(VSD)、卵圆孔未闭 (PFO)、肺动脉瓣狭窄(PS)占比分别为 44%、23%、15%、9%和 3%。

2018 年我国大陆地方医院先心病介入治疗总数为 32961 例,较 2017 年有所增加, 治疗成功率达 98.4%。

目前国内先心病领域的介入治疗相对较成熟,市场格局稳定,但是治疗渗透 率有待持续提高。实际上,国内先心封堵器制造技术不亚于国外,且价格上具备 明显优势,早已经完成进口替代。国内拥有 CHD 封堵产品注册证的有先健科技 (港股上市公司)、北京华医圣杰、上海形状记忆(乐普医疗子公司)这三家公 司共占据了国内市场的 90%以上。而根据 CCIF2019 的数据,每年 3.3 万例 CHD 的介入,约 22%的治疗渗透率,相比欧美治疗率的约 60%,还有近 3 倍的提升空 间。而乐普作为龙头之一,在完整的销售渠道构建的销售能力下,有望持续保持 增长。

5.2.左心耳封堵器有望 2020 年获批,行业处于高速增长期

左心耳封堵术是预防非瓣膜性房颤患者因左心耳内血栓脱落导致的脑卒中(又称 “中风”)的安全有效的选择。该术式无需开胸、出血量小,可用于中风风险极高且 口服抗凝药禁忌或口服抗凝药障碍的病人。根据欧洲心脏节律协会 EHRA 的共识,房 颤最大的危害之一是左心耳内形成的血栓脱落,通过体内血液循环至脑血管,导致 缺血性中风。

根据流行病学研究统计,截止 2010 年,全球房颤患者估测约 3350 万例。年龄校 正后患病率为男性 0.6%、女性 0.37%,年龄校正后年发病率为男性 0.78‰、女性 0.6‰,40 岁以上者房颤患病终生风险分别为男性 26%和女性 23%,房颤的患病率及 发病率均随年龄增长逐步增加。而 2019 年美国最新房颤指南中,更新首次推荐经皮 左心耳封堵作为房颤患者卒中预防的非药物策略之一,更新有关心外科手术同期进 行左心耳封堵/切除术的证据级别也由 C 级提升至 B-NR 级,再次说明将左心耳隔绝 于系统循环之外以预防房颤卒中和栓塞事件的理论基础是可靠的。

全球市场看,唯一获得 FDA 认证的左心耳封堵器龙头波士顿科学的 WATCHMAN, 截止 2019 年 3 月份全球植入累计 7.5 万例,预计 2019 年年底全球植入累计超过 10 万例,美国植入数量超过 4 万例,中国植入患者超过 5000 例。据波士顿预计,LAAC 全球市场 2018 年为 4 亿美元,预计到 2025 年 20 亿美元,市场规模年复合增长 26%。

2009 年欧洲和澳大利亚率先开展 WATCHMAN 左心耳封堵治疗,德国目前年植入量 3000 例,美国起步较晚,2015 年 3 月 WATCHMAN 获得 FDA 批准,目前每个月植入例数 高达 1000 例。

根据流行病学统计,我国房颤年龄校正后患病率为 0.65%-0.74%。《 中国心房颤动 患者卒中预防规范(2017)》中对左心耳封堵在心房颤动脑卒中预防的应用做了阐述, 认为在如下的条件性适用:对于 CHA2DS2-VASc 评分≥ 2 的非瓣膜性房颤患者;如 具有下列情况之一:①不适合长期规范抗凝治疗;②长期规范抗凝治疗的基础上仍发 生脑卒中或栓塞事件。

按照中国 14 亿人口计算,以 0.65%-0.74%的患病率计算,每年国内有 910-1036 万人的房颤患者,考虑到绝大多数患者为非瓣膜性房颤,鉴于有条件使用左心耳封 堵器,粗略按照 10%的合适患者来计算,则有约 100 万病例合适植入左心耳封堵器, 假设未来渗透率逐步提升到 20%-30%,按照单价 2-3 万元/例计算,潜在市场空间 40-90 亿元。而目前,2017 年仅完成左心耳封堵术 2214 例,渗透率还极低。

而我国左心耳封堵起步较晚,2014 年 WATCHMAN 左心耳封堵器才在我国上市, WATCHMAN 当年植入 178 例,2017 年植入 1700 例,三年复合增长 112%。截止 2018 年 8 月,植入量突破 5000 例。并且,全国 31 个省、超过 180 家医院已经有能力开展这 一手术,开展超过 100 台的中心有 11 家,上海、湖北、浙江等地处于全国领先水平。

2017 年我国左心耳封堵术 LAAC 完成 2214 例,波士顿科学占比 77%,雅培(圣犹 达)占比 20%,先健科技占比 3%。

目前,已获得我国 NMPA 批准用于临床的左心耳封堵器有:Watchman 封堵器(美 国波士顿公司)、ACP 封堵器(美国雅培),国内公司有 LAmbreTM 封堵器(深圳先健 科技,2017 年 6 月批准) 、北京迈迪顶峰医疗(2019 年 4 月批准)和上海普实医疗 (2019 年 5 月批准)。公司的左心耳封堵器已经通过获得 NMPA 注册申报并通过 GMP 审核,预计 2020 年初拿证,公司在心脏领域再推出一个重磅产品。

鉴于公司在心血管领域的成功经验和渠道赋能,在波士顿科学的左心耳术式理念 学术推广普及下,有望拿证后快速推向市场,在该领域实现进口替代。

……

6.心脏起搏器:进口占据高端市场,国产替代空间大

6.1.我国心脏起搏器普及率显著低于发达国家和地区

根据 CCIF2019 数据显示,心脏起搏器目前主要的适应症包括病态窦房结综合征、 房室传导阻滞、房颤伴缓慢心室率,所占比例分别为 47%、41%、9%。

从起搏器产品类型来看,目前市场上的起搏器主要分为单腔、双腔和三腔(心 脏再同步化,又称“CRT”),主要的区别在于电极导线的数量以及放置位置。腔数 越多,越能准确模拟心脏跳动,研发生产壁垒越高,并且,功能性的扩展也带来了 壁垒,例如带有可以做 MRI 的起搏器,是目前市场最先进的设备。据 CCIF2018,我 国心脏植入性器械治疗存在以下几个特点:患病人数持续攀升、起搏器植入数量稳步 增长、植入型心律转复除颤器(ICD)的二级预防和一级预防应用情况有所改善、三 腔起搏器(CRT)已成为心力衰竭治疗的重要手段、植入器械术后的随访和程控得到 了重视。

根据 CCIF2019 年披露数据,质控上报口径(省市质控中心人工统计),中国起 搏器植入量从 2010 年的 38768 例增长至 2018 年的 82779 例,每年以复合 9.95%的速 度增长;当前起搏器主要适应症有病态窦房结综合征、房室传导阻滞、房颤伴缓慢 心室率。而其中,起搏器分布地区前五名为江苏、上海、北京、浙江、四川;广西、 内蒙古、青海、海南、宁夏起搏器植入量相对较少。双腔起搏器占比为 75%(超过国 际平均水平 70%); MRI 占比为 18%,MRI 起搏器占比逐年提高,双腔中 MRI 比例更高。

根据《中国心血管病 2015 年报告》,2000 年中国 35~74 岁人群慢性心力衰竭患 病率为 0.9%,其中男性 0.7%,女性 1.0%,心衰患病率随着年龄增加显著上升。按照 这个比例来计算,每年大概有超过 50 万例的新增慢性心力衰竭患者,而存量患者大 概是 500 万人。而欧美流行病学数据显示成人心衰患病率为 1%~2%,并随年龄增加 而增长,70 岁以上的老年人甚至超过 10%。美国的数据显示心衰患病率呈不断增长的 趋势,1994 至 2003 年 10 年间增长了 34%。

……

(报告来源:华西证券)

获取报告请登陆未来智库www.vzkoo.com

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全部评论

云帆L2019-12-27 00:01

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大道jzqcj2019-12-10 17:01

专业性强

星也2019-11-27 08:52

明儿就出发2019-11-26 23:53

站在自我的角度来分析自我没有任何意义。如何看待雅培停用可降解支架?而乐普却在高调上市,据《柳叶刀》杂志指出可降解支架可降解支架出问题的几率是10%,而普通金属支架是5%。如果说乐普是国内心血管介入器械的老大,那么很明显微创医疗在这方面的业务营收比科乐普还高,而乐普的药物方面基本都是仿制药,随着国内医药公司的研发持续高投入仿制药根本就不是一个长久之路。那么乐普的核心竞争力在哪里?难道说乐普是医疗器械里药物卖的好?还是药物行业医疗器械卖的好呢?

看图爱好者2019-11-26 22:53

不错