整理丨Daisy
编辑丨于靖
近两年，ADC席卷全球，国内外药企不惜重金纷纷布局，有关ADC领域的交易也是频繁爆出。国内不少在研ADC产品也得到了MNC的青睐，成功“出海”。其中，2023年百利天恒与BMS首付款高达8亿美元的交易，以及2022年科伦博泰与默沙东达成总金额超过100亿美元的多项合作都备受关注。
在4月18日“首届未来XDC新药大会”的现场，被称为是中国ADC出海“双子星”的百利天恒和科伦博泰，它们各自的“掌门人”朱义博士、葛均友博士接受同写意董事长程增江博士的采访，就两笔交易的背后以及中国ADC的出海之路展开讨论。
访谈嘉宾
朱 义：百利天恒董事长
葛均友：生物靶向药物国家工程研究中心主任，科伦博泰总裁兼CEO
主持人
程增江：中国食品药品企业质量安全促进会副会长，同写意董事长
程增江：2024年美国癌症研究协会（AACR）年会已经落幕，可谓是百花齐放。既往理解AACR是偏基础研究的国际会议，但近几年，AACR针对早期抗肿瘤新药的报道越来越多。请朱义博士分享一下参加AACR的感受，以及对ADC的想法。
朱义：今年我们团队参加了AACR。从团队回来的汇报中我看到，ADC这个领域，大概70%-80%的poster都来自于中国企业。我既高兴，也有压力。高兴的是看到中国企业确实有极大的优势；压力在于，我们团队有一个EGFR双抗ADC，这次AACR上也看到很多以EGFR为靶点的同类产品，有结合其他靶点的双抗ADC，也有单抗ADC。新一波内卷又开始了。
程增江：AACR会议，您还有什么特别关注的点吗？
朱义：从抗肿瘤药物来讲，现在除了ADC以外，核药和PDC的占比也很高。我们做了一些分析，在肿瘤领域，ADC、PDC和RDC可能会占到50%-60%，小分子会比较分散一些。当然小分子里边，以EGFR为靶点的第四代药物，各种新的突变也不少。现在看来，XDC的Modelity可能是最火热的。这些领域大部分都是中国企业在做。
程增江：2022年科伦博泰ADC的交易成为全球生物医药最大的Deal，大家会觉得科伦博泰就是一个ADC的公司了。换句话说，ADC在科伦博泰是何种份量？
葛均友：我觉得说科伦博泰是一个ADC公司也没有错，因为ADC本身就是由三部分组成，抗体（不论单抗还是双抗）、连接子linker和payload效应分子，后者可能是毒素、化学分子、放射性核素，还可能是其他技术，比如PROTAC、分子胶技术等。所以，要能够做ADC一定要能做大分子和小分子的药物。
从公司层面来说，以ADC偶联技术为载体的产品，在产品管线占了一半左右。当然在这个基础上也有双抗、单抗、小分子，因为这些也是组成ADC核心的平台。
程增江：那小分子现在是不是退居了一个比较次要的位置？
葛均友：也不是，我们研发在布局立项的时候有两个维度：一是针对未被满足的临床需求，其次是公司研发的重点疾病领域，比如某些肿瘤中考量是否有好的靶点，再来确定是大分子还是小分子。此外，现在AI技术在生物医药领域应用进展非常快，我们对利用AI给药物研发全生命周期的赋能也非常重视。这块小分子的创新研发AI应用走在最前面，但在大分子部分我们也有很多合作，还有转化医学等。
程增江：简单总结一下，科伦博泰为什么在ADC领域走到前头？有哪些主要的因素？
葛均友：如果说最大的因素，我觉得除了科学外，还可能是运气。我们做ADC有10多年了，当时ADC的药物研发并不被像现在这样被看好，但我们认为从理论上觉得这个研发理念的药物研发成功的机率更高，而且可以研发出更好疗效的药物。加上我们看到了当时上市药物的一些不足，认为可以在它们的基础上做得更好，当然最后能不能做成也未知。
ADC药物和很多药物研发不同的地方还在于转化医学，非临床到临床的转化有它非常独特的地方。也就是说，你可以在非临床做出很好的候选药物，肿瘤模型杀伤效果非常好，但到临床上就不一定做成功。临床能不能做成功，与最后选择的适应症或者疾病人群也有很大关系，所以说有选择和运气的成分，但背后还是科学和理论的基础。
程增江：在比较早期的时候，科伦博泰是如何安排ADC方面的研发资源和投入？
葛均友：我们当时计划进行ADC药物研发，是因为我们一直认为这是一个值得探索的研发方向，加上看到了有成功的ADC产品获得FDA的批准（TDM1用于治疗晚期HER2阳性的乳腺癌），但我们也看到了已上市ADC药物存在的不足以及巨大的药物开发想象和应用空间。
从理论上看，ADC最初设计理念就是靶向精准化疗，目标是其有效性和安全性比传统化疗更好，肿瘤治疗领域存在很大未被满足的临床需求，故而我们认为是值得投入的一个方向。另一方面，对于很多已知靶点来说，已经有着很明确的靶向性及研发出了优秀的抗体药物，故而ADC药物成功的关键不仅仅在于靶点，更是在于怎么样去把这个毒素更好的带到肿瘤中去发挥作用，提升疗效，并降低不良反应，增加安全性。所以ADC药物的关键在于毒素和Linker。此前我们已经在大小分子药物研发上有很好的基础，所以我们觉得可以做很多工作。这是当时决定作为重点研究领域立项和布局。
程增江：朱义博士，百利是从什么时候开始重视ADC的，或者是从什么时候开始布局的？
朱义：百利天恒做ADC和我的教育背景有很大关系，我本科学的是无线电，硕士学的是生物物理，博士读的是金融。学金融告诉我挣钱很重要，我觉得肿瘤领域肯定能够挣大钱；硕士学生物物理，让我对肿瘤生物学有了很好的理解，包括对抗体类的药物、蛋白质有了很好的理解。
无线电物理专业有一个课程是做雷达，怎么引导导弹进行攻击，其中很重要的就是核导弹。当时做药物研发，肿瘤是一个类器官的组织，所以对它的攻击，要进行大规模杀伤，就像核导弹一样。核导弹基本上由三部分组成，一部分叫靶向器，一部分叫效应器，中间有个连器和释放器，其实ADC就是这样一类“武器”，攻击的目标就是肿瘤。
所以从攻击肿瘤这种类组织进行大规模杀伤的角度看，ADC是最好的一类武器。效应器可以是毒素，也可以是现在的核药，也可以是其他的效应器，比如T细胞。
人类进化的亿万年间，已经在人体上进化出了能够很好地靶向很多组织细胞表面靶点的靶向器一一抗体，包括靶向肿瘤细胞表面的靶点，关键在于我们如何高效利用。所以发展这类型的药物，其实是基于这些背后的底层逻辑。但我们在2014年开始做的时候，ADC药物处于低潮，原因是治疗窗口打不开，靶向选择性不是这么好，特别是对一些在多种肿瘤上面高表达的靶点，往往在正常组织上也会有一定表达，肿瘤特异性打不开，这个叫做信号干扰。
如何解决好信号干扰，继而更精准地去靶向肿瘤。我们是有一套逻辑在的，所以我们就去做了ADC。刚才葛总讲到有运气，确实是有这个因素在。靶点在肿瘤以及正常组织上的分布，在临床前动物实验中没法模拟，必须上人。但我们可以用一些模型和底层逻辑去测试，提高成功率。幸运的是，我们的靶点一上来，先用裸抗在临床上做，发现是对的，然后ADC马上上临床，发现有效果。
程增江：EGFR和Her3做双抗，百利天恒授权BMS的ADC核心的构思是谁的，您在里面是什么样的角色？
朱义：我是总设计师的角色。Idea是我的，但是把抗体做出来要做很多研究，每个环节都有非常有才华的科学家参与，将想法变成现实，这里需要的是一个团队。这也是为什么我们会去西雅图建研发中心的原因。
2014年，在国内要组建这么一个科学团队非常不容易。可能把第一个环节的科学家找来后，找不到第二个环节的科学家；等到能把第二个环节科学家找来的时候，第一个环节的科学家又已经被挖走了。所以团队很难组建得这么齐齐整整，但当时我们在西雅图用半年时间就把团队建立起来了。
程增江：大概2017年的时候，我去参观西雅图研发中心，当时团队好像只有20多人，现在有多少人？
朱义：我们现在也就不到40个人，一直保持30-40人这样一个非常高效，又非常扁平的模式。
程增江：您从2006年创业以后，就不断跟着时代步伐在往前走。从2014年开始关注双抗，那转向生物药是哪一年？
朱义：我曾经在华西医科大学做微生物与免疫学教研。1987年，我们教研室主任拿到国家自然青年科学基金，叫乙肝基因工程疫苗，我就是他下面主要干活的那个人。我们那个年代读书的时候，有一批人想做科学家，我是其中之一，所以做创新这件事是骨子里的。
后来，我们开始做仿制药，当时这个在中国叫“三类新药”，三类新药的定义是国外有药，中国没有，在中国属于新药。三类新药做什么？我们做首仿，实际上做第一个三类新药，就是做新药。那时候我们为什么没有做创新药？没有钱是一个很重要的原因，新药很烧钱，生物创新药更烧钱。还有是因为，那时候国内没有关于如何做创新药的法规指引。
程增江：没有钱，又想做创新，一般的路径就是融资，您是怎么解决这个问题的？
朱义：那个时候坦率讲没有风投，所以我们要做的第一件事是面向黄土背朝天自己去挣钱。2010年，我们把仿制药体系建立起来，大概每年能给公司贡献七八千万到一个亿左右的净现金流。相当于已经养好了一个“生金蛋的鸡”，生的金蛋全部拿去换钱来孵化创新药，“以仿养创”。那时候我们觉得有相对稳定的一点净现金流了，也看到国内开始有海归的科学家，包括跨国企业在中国建立创新研发中心。同时也看到国家CDE开始有了做创新药监管的指导原则出台，我们也就开始做了。
2010年到2013年，我着手在上海建研发中心，但没建起来，很重要的原因是在于，那时候海归（绝大部分不是所有）讲的故事是follow on，不是我想要的创新。再加上由于资源稀缺，一个仿制药企业很难在上海齐整的招到需要的海归科学家。2013年我去了美国，发现在美国真正的创新也非常稀少，大部分是做差异化的follow on，所以我才理解为什么很多海归带回来的是follow on。
另外一个认知是，美国对创新慷慨支付的后面是有一个机制在支撑的，它不是一时的政策。建立完整的商业医保市场要基于完整的金融体系，也基于信息共享的整个医疗体系，完整的商业医保形成的市场机制带来的是真正可持续的高价格支付。
什么叫创新？创新就是创造未来，未来真的是无价。换句话讲，未来定价定得好，就能创造好的未来；未来的定价定不好，就没有未来。
我博士学企业金融，其实对我理解这个机制有极其重要的帮助。这两件事情搞明白后，我下决心要在美国建个Biotech公司，美国确实是“从0到1”创新的高地。
程增江：到美国建研发中心人家都选择湾区，波士顿，您为什么选择西雅图？
朱义：我们的钱非常有限，而且当时我们是一个仿制药企业。做创新药，一定要避开竞争最激烈的地方。那个时候，波士顿和湾区竞争激烈。在竞争不那么激烈，但又有资源的地方去做，所以我们选择西雅图。
程增江：技术原创都是在西雅图？
朱义：双抗是在西雅图免疫开发，而小分子和ADC的组装是在成都医学城这里。
程增江：科伦博泰除了在成都，在其他哪些地方还有研发中心？在人才团队建设方面，是否有一些经验分享？
葛均友：我们在美国普林斯顿、中国北京、上海和苏州都有分中心，但主要团队还是位于成都。成都作为创新医药研发的新高地，在人才团队建设方面，地域不再是一个核心因素。现在的人才，像我们这边很多海归人才，很喜欢成都的生活，他们愿意在成都这样一个生态环境、人文环境、工作创新环境里工作。所以我们在成都招海归的人才，没有觉得有太多困难。
另外，我们尊重科学家的选择，如果他们出于各种原因不想回国，也可以base在美国，或者北京上海，但他们带的团队一部分可能在国内或在成都，那我们就通过远程会议加上短期出差的机制进行管理和运营。远程或线上办公对效率的影响并不是很大，甚至某些方面比如东西半球接力推动工作方面还是优势，所有全球化的人才都可以为我们所用。
程增江：2023年10月，默沙东终止了科伦博泰的两个项目，好多人说这叫“退货”，请问您怎么看待这个事情。
葛均友：对于创新药企业及biotech来说，在国际上合作的达成和终止都很常见，我想以后中国药企随着国际化程度越来越高，也会越来越多遇到同样情况。创新药物的合作开发，既是基于科学维度，又要考虑市场维度。市场竞争变化也还包括治疗领域产品竞争环境的变化。我们这个例子也比较特殊，我们的合作伙伴默沙东最核心的重磅产品Keytruda面临专利快要到期的情况，需要与更多药物尤其是即将上市的药物进行合作，比如进行联合用药的开发，这样可以保持在肿瘤领域的领先优势。而我们这两个的合作研发项目还在临床前，到药物最后获批上市，周期比较长。故而我们合作伙伴选择同靶点药物中全球进展最快的项目合作，是可以理解的。我们经过友好协商，决定终止这两个项目合作研发。但是这两个项目虽然研发进度在全球不具有优势，但是在分子设计和临床前数据方面还是很优秀，我们会继续推动进行后续研发，争取成为同靶点中的Best in Class药物。
程增江：很多公司都会选择license in，然后再license out，百利天恒和科伦博泰没有走这条路，都是自主研发创新，葛总您之前的快速引进，然后再二次创新，是不是一条快捷的路？
葛均友：博泰的研发策略是比较开放和灵活的，其实我们有很多合作，虽然不是一个完整产品的license in，而是我们认为可以通过对不同环节的外部资源的有效利用来加速药物研发。打一个比方，ADC选择要做某个靶点，但抗体序列我手里没有，如果已经有一个企业开发了非常好的序列，那我们就可以跟他合作。包括后端其他的一些技术、产品，这种合作是非常灵活的，而不是说全部从头每个环节都是自研，如何更高效进行最后产出是最重要的。
程增江：朱博士在这方面是怎么选择的？
朱义：我们做创新，是做真正的创新，但真正的创新是很稀少的，要想license in的话，我们无法支付真正创新的所需的大价钱。所以，如果想license in，一般的小品种或者follow on也许还有机会，如果出发点是做真正的创新，就是深坑里最稀少的部分，我们现在没法和大公司的财力去PK和竞争。当我们在做创新的时候，对外肯定有合作，比如GLP和临床试验。但是我们在关键核心技术平台和关键核心数据上不对外合作。
真正的创新既要有洞见，也需要有迭代，关键是海量的核心数据要沉积在自己内部，才能在技术上迭代。我们有一些数据第一次看不出特别，数据积累多了，回去再看就会有惊喜。如果我们外包出去，关键核心数据可能已经丢失了，无法再去溯源。所以我们一直强调，在关键的研究环节我们要全部内化，也已经全部内化了，但通量不够的时候可以进行合作。
程增江：当百利天恒和BMS签下deal后，那一刻你是什么心情？
朱义：坦率讲，我们那一次谈得非常艰难，一周的时间里，每天晚上大概只睡几个小时，到最后36个小时没睡觉。谈完以后因为是律师之间的签字，完全没有兴奋感，只觉得很疲惫。反而我把信息发出来以后，我们的领导、朋友、伙伴很高兴，我大概在飞机上睡了两三个小时之后才开始有点兴奋感。
8亿美元的金额说大不大，说小不小。百利天恒立志要做一个从中国成长、在某个领域里领先、创造有突破性疗效治疗药物的MNC，这8亿美元仅仅是起步。所以我们和BMS的合作是共同开发、共同商业化，MNC应有的基础设施、各个环节的能力我们要全部培养起来。
程增江：请朱博士简单聊一下在做的四抗，是出于证明你的研发实力还是为了它在产业中的应用？
朱义：从我开始不做基础科研，转做产品开始，我很清楚自己已经没有资格和资源，也不应该再回去仅仅做基础研究证明学术能力。我们现在要做新产品的开发，而新产品一定要带来应用价值，对于药物而言就是临床的价值和带来效益，这是第一点。
第二点，我们做四抗不是因为要做四抗，是因为刚才讲到的，针对实体瘤的效应器可以是免疫细胞，这需要触动的靶点会很多，我们需要一个触动不同靶点的分子。但是这个机制太复杂，涉及的参数太多，研发太难。当我们基于肿瘤生物学和肿瘤免疫学提出这个想法时，最初提出来的不只四个靶点，在优化阶段尽量简化到了四个靶点。
目前，我们已经把三个分子推到了临床，一部分概念已经得到了验证，今年还会有一个靶点会进入临床。我们在2015年刚提出这个想法时，美国科学家也表示这不太可能。那个时候在美国，双抗药很火，但同时双抗药很多问题没解决，直到今天仍然是这样一个状况。所以我们一定要做有突破性疗效的产品，这条路非常难走，失败极率极高。有很多人不理解，不过一个新的东西出来不被理解是正常的。都看不懂，也许还是新东西；都看懂了，肯定不是新东西。
程增江：看来真是应了那句话，“别人笑我太疯癫，我笑他人看不穿”。
特别说明：本文未经被访谈人审核，不准确之处，以被访谈人解释为准。