撰文丨Daisy
编辑丨于靖
这个5月，吉利德格外偏爱炎症。
先是在上旬，吉利德宣布收购私营生物技术公司XinThera的所有流通股，补充包括炎症/免疫学MK2小分子抑制剂在内的早期管线资产；中旬，吉利德又将此前与Arcus达成的肿瘤学研究合作扩大至炎症领域。
近年来，吉利德聚焦新疗法，明确重点推进抗病毒、炎症以及抗肿瘤三大领域。在恩曲他滨、Biktarvy等构建的稳固HIV市场之上，吉利德已大面积铺开肿瘤产品的盘子。在吉利德官网上，肿瘤领域的在研管线需要划拉一会儿才能到底，属于肿瘤管线的满屏蓝条彰显着吉利德誓要在肿瘤学产品上深耕的决心。
与之形成鲜明对比的则是炎症管线，官网显示仅有5条，并且未有进入临床III期的产品。
想要江山稳固，自然不能有明显短板。首先需要“拉一把”的当属炎症。
01 从来不缺对手
颇受关注的，吉利德与Arcus扩大的合作。这次联姻可追溯至2020年，当时双方形成为期10年的联盟，共同推进下一代癌症免疫疗法。而现在，吉利德和老搭档将视线延伸至抗炎症。
此次合作，将针对双方共同选定的最多四个适用于炎症性疾病的靶点启动研究项目。吉利德可以在两个独立的、预先指定的时间点上行使引进每个项目的选择权。
根据协议，Arcus将收到3500万美元的预付款。此外，如果吉利德在较早的时间点对前两个目标项目行使选择权，Arcus可以获得高达4.2亿美元的期权和里程碑付款，外加每个项目的分层特许权使用费。
对于吉利德为四个靶点项目行使的任何其他选择权，各方将有权共同开发和分担全球开发成本，并有权在美国共同商业化和分享选择项目的利润。
另一项BD，即收购XinThera得到的MK2小分子抑制剂，吉利德考虑将之与现有的JAK抑制剂联用，期待进一步优化治疗效果，加强其在抗炎方面的话语权。
但炎症市场从来不缺对手。
全球炎症性药物的头号玩家莫过于艾伯维，旗下修美乐销量强势霸榜十余年。虽不断拓宽适应症构建专利丛林，但专利期终点逐渐逼近。
修美乐垄断的巨大市场即将放量，各炎症药物似乎有了出头日，但留给吉利德追赶的时间并不多。艾伯维的Skyrizi（瑞莎珠单抗）和Rinvoq（乌帕替尼）强势补位，抢占市场能力惊人，2022年两者销售额都同比增长50%以上，更遑论修美乐的仿制药们。
今年1月，安进的修美乐仿制药Amjevita（adalimumab-atto）正式进入美国市场，欧加隆的Hadlima、勃林格殷格翰的Cyltezo、辉瑞的Abrilada也正虎视眈眈。
从靶点上看，TNF仍是众多药企青睐的抗炎对象，近5年来，诸如IL12/23、IL17、IL4/13等新靶点药物市场规模加速放量，也有望实现持续增长。
抗炎领域热门靶点&开发风险，图源：药融云
JAK因其有效性也成为各药企争相研究的对象，但安全隐患也是其老生常谈的最大问题，严重感染、恶性肿瘤、血栓形成等风险使得多款在研JAK抑制剂停止临床试验。
辉瑞、BMS、Incyte等在JAK靶点有比较成熟的选手。Deucravacitinib（氘可来昔替尼）于2022年9月在美国获批上市，是第一款也是目前唯一获批的第三代JAK抑制剂（TYK2），打破了斑块状银屑病治疗药物零“JAK“记录。
辉瑞旗下Etrasimod已获得FDA的新药上市许可申请，用于治疗中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）患者，预计将于2023年下半年作出审批。EMA同样已受理Etrasimod治疗相同患者人群的上市许可申请，预计将于2024年上半年作出审批。
Etrasimod是一款新一代的口服S1P调节剂，由Arena Pharmaceuticals开发，云顶新耀公司拥有Etrasimod在大中华区的开发权益。Etrasimod正在被研究用于一系列免疫炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎、克罗恩病、特应性皮炎、嗜酸性食管炎和斑秃。
Nature Reviews Drug Discovery的市场分析显示，2020年，全球UC药物市场估值约75亿美元，预计到2026年市场规模将达到110-120亿美元。光是UC适应症就拥有百亿市场，整个抗炎市场不免让人遐想。
02 并不平坦的前路
目前，吉利德共布局了4款JAK抑制剂，其中最吸睛的当属Filgotinib（非戈替尼），由吉利德和Galapagos联合开发。该药已经在欧洲、英国和日本获得批准治疗类风湿性关节炎患者，并于2021年又获欧盟批准治疗溃疡性结肠炎。
吉利德布局的JAK抑制剂，图源：凯莱英药闻
值得一提的是，艾伯维之前曾与Galapagos合作过非戈替尼，但在2015年退出，转而专注于内部同类产品乌帕替尼。目前，非戈替尼正在开发用于治疗多种炎症性疾病，III期研究包括治疗类风湿性关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎。
不过在JAK抑制剂中，非戈替尼并不具备太多优势，市场先机已经被艾伯维乌帕替尼、辉瑞瑞莎珠单抗和礼来Oluminant（巴瑞替尼）这三款产品占领。
吉利德需要担心的不只这些。
4月底公布的财报显示，与2022年同期相比，吉利德2023年第一季度总收入下降4%至64亿美元。如果抛开瑞德西韦，总销售额与2022年同期相比增长15%至57亿美元，这得益于细胞疗法、Trodelvy（戈沙妥珠单抗）和肝病相关产品销售额的增加。但很显然，这些产品的增加无法弥补瑞德西韦下降的空缺。
此外，吉利德肝病药物增长逐渐乏力。2016年，吉利德三款丙肝药物的销售额为148亿美元，到了2022年，这一数字降到了18.1亿美元。HCV产品持续下滑，占据吉利德营收超60%的招牌产品HIV药品增速仅为5%。
在肿瘤领域，吉利德走得也不顺畅。曾斥巨资买下的Trop2 ADC药物戈沙妥珠单抗，虽然在关键适应症HR+/HER2-乳腺癌上已获批，但在“延长无恶化生存期”这一关键指标上，肿瘤无进展的时间仅比化疗组中位数改善了1.5个月。RBC Capital Markets调查的肿瘤学家中，有92%的医生表示，他们希望看到有至少两个月的改善。市场似乎并不买账。
好消息是，吉利德两款CAR-T产品Yescarta和Tecartus销售额均实现了显著的增长，与2022年同期相比，两款CAR-T产品2022年第四季度销售额增长75%，达到4.19亿美元，2022全年总销售额达14.59亿美元。
此外，吉利德也在探索TIGIT抗体，CD47抗体和细胞疗法的抗癌活性。2023年，吉利德还将披露Yescarta一线治疗大B细胞淋巴瘤（LBCL）的III期ZUMA-23、二线治疗LBCL的II期ZUMA-24等多项研究关键数据。
“后继者”的补位还需要时间。创新药环境愈加复杂，审时度势积极求变是良方，但是否真正能带来长远发展，还需时间验证。
参考文章：
1、辉瑞67亿美金收购，IBD领域重磅：S1P受体新药递交NDA；药融圈
2、全球MNC深度分析（9）：吉利德2022年财报解读！细数吉利德的辉煌、近况与展望；猎药人俱乐部
3、Gilead expands Arcus partnership, with eye to inflammatory disease；biopharma
4、从吉利德收购XinThera，窥见公司在肿瘤和炎症领域布局的野心；凯莱英药闻
5、5年30起“豪赌”式交易，吉利德抗肿瘤翻身仗怎么打？丙肝药“神话”可被复制吗？；E药经理人