撰文丨Daisy
编辑丨于靖
近日，同写意论坛程增江博士就中国免疫细胞治疗创新的发展演化与未来商业化路径问题对同写意CGT俱乐部理事长，星奕昂创始人、董事长兼CEO王立群博士进行了专访。
程增江：CD19和BCMA产品，后来者还有赢的机会吗？
王立群：国内的细胞基因治疗领域内卷、同质化严重，前些年针对的靶点主要就是CD19和BCMA。
CD19当初风靡的时候，国内大概有二十多个IND批件，但现在也就4-5家还在推进。国内已经有两家上市了，市场再有个1-2家也就饱和了，再后边没有商业化的意义了，BCMA靶点的产品也将是一样。
对于这两个靶点的产品，技术水平方面大同小异、主要的工艺差别也不大，大家不可能做的比凯特、巨诺更好，天花板就在那，你怎么赢呢？除了技术的天花板还有像复星这样的大公司销售实力对复星凯特商业化支持的天花板。
有一种说法，国产的CAR成本会低很多。对于定制化的产品，不是你想成本降低就能降低的。从临床前到临床试验再到商业化生产，即便中间找到了便宜的监管认可的培养基等物料，生产的关键设备和技术，每批次的全套QC、GMP管理费用和人力费等其他成本也少不了。此外，进行关键物料替换还要多方验证来保证产品质量，这其中的复杂性不可小觑。如果后来的厂家通过国产化替代能降低成本，那早进入的厂家又何尝不能呢？如此一来，其实形不成成本优势。
在大企业都在费力经营的同时，仍有很多初创公司也试图进入现有的细胞治疗产品市场分一杯羹。然而，在客观条件都差不多的情况下，新入场的生物技术公司很难与成熟企业进行竞争，毕竟后者掌握着更多技术和资源。
对于新入场的公司，如果今天停下来换别的项目去开发，公司或许能活下来，但如果继续开发更多的CD19和BCMA靶点的产品，只能是死路。当然，如果现在才意识到这一点已经有点晚了。
想要在细胞治疗竞争中脱颖而出，重点是要能够源头创新和拥有核心技术。
程增江：这些年细胞治疗创新一波接一波，技术热点是如何切换的？
王立群：国内赛道的变迁像潮水一样，每出现一个热门领域，大家就会一窝蜂地涌入，国内细胞治疗领域，短短几年也经历了几波热潮。
第一波细胞治疗就是前些年热火朝天开发CD19靶点产品。
可谓是一大“网红”赛道。后来发现经由CD19单靶点的CAR-T治疗之后仍有复发，于是有人就在前者的基础上加一个CD22或CD20靶点，“流行趋势”从单靶点变成双靶点。
但临床验证上，如果不是用于单靶点治疗失败的病人，那就要进行“头对头”对比，可单靶点本身的疗效就有80%-90%，要超过它是难的。所以应用场景很少，于是现在关于这项技术的讨论也不太多了。也有人要从末线往二线一线推的，但已批准的产品推动起来应该更有优势。
第二波自体产品是针对特定的T细胞恶性肿瘤。
在寻找T细胞CAR的靶点时，就可以定位T细胞本身的一个靶点，在改造的T细胞中将其敲除。比如，所有T细胞都表达一个X，做个CAR针对X，可以在T细胞中敲除这个X，那么经过编辑的CAR细胞就不会互相攻击，因而可以达到清除和表达T细胞有关的恶性肿瘤。于是衍生了很多T细胞靶点的项目，如CD5，CD7，CD4，CD8……
之后大家转向做通用U-CART（异体），但是难做的很，国外像Allogene等做了很多年也还在路上。
也有打异体擦边球的做法。有些血液肿瘤的二线疗法会选择异基因血液移植。用健康人的血进行移植后，再用这个健康供者的血制作CAR-T，确实是“异体移植”，但植入到患者身上的CAR-T细胞并不是患者自身的，而是之前供者的。算自体还是异体？
第三波大家开始冲实体瘤。
血液瘤成功后大家认为只要找到一个所谓的实体瘤的独特靶点装到T细胞上就万事大吉了。于是衍生了这一波针对Claudin 18.2，GPC3...的CAR-T。但是，实体瘤真的要真想有效果，靶点只是必要条件，而非充分条件。因为治疗实体瘤的时候，并不仅仅是靠靶点就能产生肿瘤杀伤，带来疗效。
血液肿瘤在外周，回输CAR后很容易能在体循环中找到目标细胞。但实体瘤是在器官上，T细胞很难有效精准地找到并进行杀伤。此外，实体瘤在患者身上长到一定大小的话，则表明其拥有一个丰富且复杂的防御体系，能将患者免疫体系对它的攻击抑制和瓦解。既然能够抑制患者的免疫体系，那么从外面进入的免疫细胞也同样会被抑制，我们称之为肿瘤微环境的负反馈抑制。不解决这些问题再好的靶点也是没有用的。单靠二代的CAR找个实体瘤的靶点就能产生奇效并不现实。
综合各种通用和实体瘤的需求和挑战，第四波就是现在火热的CAR-NK赛道，进入了众人的视野。
NK细胞具有天然广谱的杀伤机制，不依赖于特定靶点，不具备TCR，异体使用不会攻击宿主，不会引发机体免疫反应，可以事先制备，对所有人适用，可以多次使用增强疗效。加入CAR更可增强对特定实体瘤靶点的杀伤和 NK 体内扩增，快速起效降低肿瘤负荷，适应症针对性更强。与抗体药的联用，还可以增强NK介导的ADCC杀伤作用。
临床中NK细胞的来源多种：有脐带血来源的，也有外周血来源的NK，iPSC来源的NK。但如果仅仅用天然的NK细胞异体应用，量产化有限制，更何况，如果不通过基因编辑去增强对付实体瘤的手段，实体瘤治疗的临床效果也不会好。
程增江：iPSC-CAR-NK+基因编辑如何创新？
王立群：临床中NK细胞的来源多种：有脐带血来源的，也有外周血来源的NK，iPSC来源的NK。iPSC来源的NK优势很多：
（1）iPSC体外分化成的NK已被证实与体内原代细胞功能相似;
（2）允许基因编辑进一步改造信号通路和功能基因，创造出新的具有更好杀伤性的NK细胞药物;
（3）允许建立经改造后的克隆化细胞，作为生产工艺的起始材料，避免了自体细胞生产起始物不均一，质量和疗效不确定的重大缺陷;
（4）在生产前建立大规模同质的主细胞库和工作细胞库，并通过高效可复制的工艺，量产化生产，显著降低生产、灌装和质控成本（类似于抗体药的工业化生产方式）。
基因编辑分为两个方向，一方面是编辑与NK细胞分化和激活相关的基因和通路，另一方面定点导入靶向实体瘤的CAR序列。利用Crispr-Cas9介导的基因敲入技术，通过同源臂将CAR序列导入到指定基因组位置，避免了用病毒转导造成基因组随机插入的不确定风险。
如果希望NK细胞在体内停留时间更长，并且克服体内微环境的负反馈，就可以利用基因编辑技术进行改善。比如，想要对肿瘤微环境的一些代谢物，包括对肿瘤黏附分子增加亲和力，可以通过编辑的CAR-T对它们敏感，细胞就可能进行精准定位。
肿瘤特定的代谢物有可能就是免疫细胞的抑制剂，如能降低该受体在NK细胞上的表达，就能让NK细胞对其不敏感。这方面其实可以有很多创新点，或者说能带来关键技术。
目前在中国，我们知道的真正布局iPS CAR-NK的也就三四家公司，包括我们星奕昂生物。开发这类产品还是有难度，但我们一定要敢去走这条路。
如何在iPSC细胞水平编辑好重要通路，赋予新产生的NK细胞一些功能，用以治疗实体瘤？编辑的方法，全部敲除/降低表达/转换成另一个基因，从思路到实践可以有不同的路径和探索，最后的产品肯定会相去甚远。即使有多家竞争公司，产品也不会内卷。
程增江：细胞治疗研究究竟如何做到降低成本，走通真正商业化之路？
王立群：细胞治疗创新的核心是解决临床和成本问题。开发通用型实体瘤疗法可以扩大适应症，从而扩大患者基数；做成通用的产品后成本会大大降低，费用下降，患者支付能力也提高了。这两方面叠加在一起，商业化之路就能走通。
通用型CAR-T的商业化价格究竟能降低到多少？我们的成本目标是自体产品的1/10。曾有人表示医保价格谈判的门槛上限为年费用30万，不无道理。二三十万的价格是很多人还能凑一凑的，而如果定价在100万左右，量价关系是不敏感的，并不会因为便宜了几十万而增加很多病人，负担不起的人还是望尘莫及，所以，我们做技术创新，疗效和患者可及是非常重要的因素，也是我们做药人的初衷。