撰文丨Daisy
编辑丨于靖
9月13日，Akero Therapeutics宣布旗下药物Efruxifermin（EFX，曾用名AKR-001）在IIb期HARMONY研究中，可改善肝硬化前期非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的肝纤维化并防止疾病恶化，Efruxifermin 28mg和50mg剂量组均达到了改善肝脏纤维化的主要终点以及多个次要终点。
Efruxifermin是成纤维细胞生长因子21（FGF21）的长效类似物，旨在减少肝脏脂肪和炎症、逆转纤维化、增加胰岛素敏感性并改善脂蛋白。该药已于去年10月被FDA授予快速通道资格，用于治疗NASH。
作为非酒精性脂肪性肝病的一种严重形式，NASH的特征在于脂肪在肝脏中过度堆积，对肝细胞产生应激和损伤，引起炎症和纤维化，进而发展为肝硬化、肝功能衰竭、癌症甚至死亡。
此次HARMONY研究旨在评估Efruxifermin治疗NASH患者的有效性和安全性。该研究共招募了128例患者，近四分之三的患者（约70%）患有II型糖尿病和NASH；约66%的患者纤维化程度为III期，其余为II期。这些患者随机接受每周一次的Efruxifermin（28mg或50mg）或安慰剂皮下注射。
试验中，Efruxifermin上述两种剂量在24周后的主要和次要终点均显现出统计学意义。在接受两种剂量治疗的患者中，分别有39%和41%的患者实现了至少一个阶段的肝纤维化改善且NASH没有恶化，而安慰剂组该比例为20%。
两种剂量的efruxifermin均达到试验主要终点（图源：Akero官网）
该研究还达到了一个关键的次要终点，即接受Efruxifermin治疗的患者没有出现纤维化恶化。
具体来看，接受50mg剂量治疗的患者中无疾病恶化的比例有76%；接受28mg剂量治疗的患者中该比例为47%。相比之下，安慰剂组该比例为15%。另外，分别有29%（28mg）和41%（50mg）的患者达到了肝纤维化改善和NASH缓解两个终点，而安慰剂组该比例仅为5%。
此外，Akero还在IIb期SYMMETRY研究中评估了Efruxifermin在肝硬化前期NASH患者中的作用。SYMMETRY试验将Efruxifermin与GLP-1受体激动剂联用治疗这些NASH患者，后者也被诊断患有II型糖尿病。
同样聚焦于NASH的还有来自辉瑞的组合疗法Ervogastat/Clesacostat。该疗法于今年5月被FDA授予用于治疗NASH合并肝纤维化的快速通道资格。
其中，Ervogastat是一种二酰基甘油o-酰基转移酶2抑制剂（DGAT2i），Clesacostat是一种乙酰辅酶a羧化酶抑制剂（ACCi）。这一快速通道资格的授予，是基于辉瑞该组合疗法非临床研究结果和IIa期临床研究结果，研究表明，Ervogastat/Clesacostat治疗可减少肝脏脂肪，具有良好的安全性和耐受性。
辉瑞正在研究Ervogastat联合Clesacostat以及单独使用Ervogastat对NASH消退或肝纤维化改善的影响，试验预计将于2024年完成。
前段时间，Vision Research Reports的一份报告指出，到2030年，由于医疗保健支出增加、肥胖病例和NASH的患病群体扩大等原因，NASH临床试验的市场规模预计将达到41亿美元。
目前，已有超过20项的研究在招募NASH患者。5月，Lipocine宣布了LPCN 1144开放扩展研究的积极结果，LPCN 1144是一种口服给药的睾酮前药。结果表明，该药治疗耐受性良好，肝损伤标志物显着降低，并在延长治疗后得以维持。
国内也有诸多药企布局NASH。处于临床阶段的NASH药物共26款，诺和诺德的索马鲁肽处于临床III期；包括微芯生物和东阳光药业候选药物在内的10款药物处于临床II期，其中歌礼制药的ASC40已完成II期临床；众生药业的ZSP1601是一款靶向TNF的药物，目前已完成Ib、IIa期临床。
虽然针对NASH研究的药物不乏少数，但进展缓慢，很少有药物能突破“临床关”。
2019年，吉利德旗下NASH新药Selonsertib首个III期临床无奈“折戟”。Selonsertib在STELLAR-4的实验中，共招募877名NASH诱发代偿期肝硬化患者，错过预先设置的48周临床终点。
无独有偶，2020年7月，Intercept宣布旗下药物OCA（奥贝胆酸）用于治疗NASH的上市申请被FDA拒绝。FDA认为，中期组织学终点数据带来的获益仍具有不确定性。奥贝胆酸曾在2015年被FDA授予NASH方面的突破性药物资格，也成为全球首个进入III期临床的NASH药物。
巨大的市场空间和药物开发过程的曲折背后，是NASH复杂的致病机理。NASH与脂肪酸累计、胰岛素抵抗、免疫信号异常、炎症细胞和细胞凋亡等均有着千丝万缕的联系，而真正哪些因素占主导地位仍不清楚。
与之对应，目前行业在这方面缺乏可靠无创终点。FDA的严格规定，一定程度限制了NASH的获批门槛。尽管2019年全球掀起了NASH药物的投资热潮，但随着多款药物的临床失败，全球NASH药物的投资遇冷。
不过好消息是，今年7月，Intercept宣布奥贝胆酸在REGENERATE关键临床III期的新中期分析中显示出积极结果。而Intercept也将再次提交OCA的新药申请。
根据FDA在2018年公布的NASH药物III期试验注册的指南草案，肝纤维化改善和NASH缓解可作为临床终点。Akero这次所公布的数据满足FDA对NASH药物开发的临床要求，释放出积极的信号。
期待治疗NASH的药物能够早日面世。
参考文献：
1、Akero Surges on Potentially "Foundational" NASH Data；Biospace
2、里程碑！NASH新药每周1次皮下注射，显著改善肝纤维化！Akero股价大涨135%；医药魔方
3、Pfizer's NASH Treatment Lands FDA Fast Track Designation；Biospace
4、医药行业专题研究：NASH药物，百亿市场下一城
5、「医药新势力」2019神仙打架？千亿元NASH新药市场或将迎来转折点；亿欧