撰文丨李杰教授
翻译丨同写意团队
生孩子是人生中最激动人心的事情之一。但是由于生殖激素水平的剧烈波动，大约每五个年轻妈妈中就有一个在分娩的第一年会患上产后抑郁症。更为不幸的是，产后抑郁症的自杀率约占产后死亡率的20%。
跟普通抑郁症的用药一样，治疗产后抑郁症通常使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）。这类药物需要两到六个星期才能看到情绪改善。
2019年3月，FDA批准了SageTherapeutics的布瑞诺龙（brexanolone, Zulresso）一种快速起效的神经活性类固醇，专门用于治疗产后抑郁症。在静脉输液给药超过60小时后，情绪改善可在输液后立即发生。对于患有产后抑郁症的妈妈来说，布瑞诺龙有可能填补一个临床需求的空白[1]。
抑郁症和抗抑郁药
人类的幸福包括生理和心理的幸福。有时候，心理健康甚至比身体健康更重要。纵观人类历史，抑郁症一直被认为是性格上的弱点。但事实上，抑郁症的病因极复杂，包括生理、心理、遗传、社会环境、季节变化等诸多因素。生理学认为抑郁症是由单胺神经递质的波动引起的，如5-羟色胺水平降低。
治疗抑郁症的药物始于20世纪50年代，当时抗结核药异烟肼被发现能使患者情绪改善。这个发现带来了单胺氧化酶抑制剂异烟酰异丙肼的发现和开发。1959年，丙咪嗪（被批准用于治疗抑郁症，三环类抗抑郁药应运而生。单胺氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁药都是治疗抑郁症的有效药物。但它们的选择性不强，与大脑中的许多中枢神经系统靶点相互作用。因此，它们是具有显著毒性的“脏药”。这些毒副作用导致大多数抑郁症患者不能完成整个疗程，因此，这些老抗抑郁药的使用有限。
1988 年礼来公司的氟西汀（百忧解）作为 SSRI的出现彻底改变了抑郁症的治疗。百忧解是一种高度选择性的药物，因此它是“干净药物”，比老抗抑郁药副作用少得多。大部分患者都可以完成全部疗程。许多“me-too”的SSRIs 紧随其后，主要有GSK的帕罗西汀（1992）和辉瑞的舍曲林（1997）。
如前所述，抑郁症的病因非常复杂。因此，许多药物都不止一种作用机制。例如，惠氏的文拉法辛（1993）是去甲肾上腺素-5-羟色胺再摄取抑制剂的组合。GSK的安非他酮（1985）是去甲肾上腺素和多巴胺的联合抑制剂。最后，丹麦灵北制药的伏硫西汀（2013）是一种5-HT3A和5-HT1A受体与5-羟色胺转运体联合抑制剂。
氯胺酮是一种滥用药物，也是臭名昭著的“迷奸药”。然而，氯胺酮的（S）-对映异构体被证明其治疗抑郁症快速而有效。2019年，FDA批准杨森的 esketamine（Spravato）作为一种快速起效的鼻腔喷雾剂用于治疗难治性抑郁症。Esketamine 是谷氨酸和gamma-氨基丁酸（GABA）神经递质系统的调节剂。与大多数现有的抗抑郁药不同的是，esketamine是基于非单胺策略的大脑兴奋剂。与esketamine一样，布沙诺酮也是一种非单胺抗抑郁药。
上述所有药物都可以用来治疗产后抑郁症。但是，它们都需要两到六周才能看到情绪改善。这个起效速度太慢了，因为产后抑郁症在产后的第一个月最严重。
产后抑郁症
对于产后抑郁症，症状发作的时间与类固醇激素水平急剧下降的时间线相吻合。这些类固醇激素有雌激素、孕激素和四氢孕酮。
四氢孕酮是一种内源的抑制性孕烷神经活性类固醇，它的水平在怀孕期间上升，在孕晚期达到高峰，然后在分娩后急剧下降。分娩后四氢孕酮水平急剧下降与产后情绪紊乱有关。四氢孕酮本身具有抗焦虑和抗抑郁作用。主要的抑郁类的情绪紊乱都有四氢孕酮水平的降低，而抗抑郁药物治疗已被证明能增加四氢孕酮水平。
布瑞诺龙是gamma-氨基丁酸-A（GABAA）受体的调节剂，如果这些受体不能适应出生后激素水平的波动，这可能是导致产后抑郁的一个原因[2]。
Sage公司的布瑞诺龙
Sage Therapeutics的布瑞诺龙是一种神经活性类固醇，是GABAA受体正向变构调节剂（positive allosteric modulator，PAM）。它被定义为变构调节剂，因为它结合的位点不是在GABAA受体的高度守恒的的内源性配体结合（正构）位点上。
GABA是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质。GABA的快速抑制作用主要由GABAA受体介导，该受体被广泛认为是有效的临床药物靶点。事实上，乙醇、苯二氮卓类、巴比妥类和全身麻醉药都是GABAA受体调节剂。神经活性类固醇和巴比妥类药物一样, 都是GABAA受体的β-亚基的高亲和力调节剂。
布瑞诺龙是一种人工合成的四氢孕酮类似物，可以增强表达了重组GABAA受体的哺乳动物细胞中由GABA介导的电流。在10–45岁妇女的产后抑郁症的治疗的临床试验中，60小时连续静脉输注布瑞诺龙的疗效比安慰剂更有效。情绪可以在输液后立即改善。布瑞诺龙提供了一种快速起效的抗抑郁药来治疗产后抑郁症，这是一种尚未被满足的医疗需求。
这个药远非完美。布瑞诺龙的给药方式是连续静脉输注60小时以上。在布瑞诺龙输注的二天半中，必须有医护人员在现场持续监测患者。这真的不是很方便：想象一个年轻的母亲，分娩后不久就要在床上躺了二天半接受输液！此外，每一个疗程，单是药物的费用便达3.4万美元。如果病人没有医疗保险，这个药可就太贵了。
Sage Therapeutics以布瑞诺龙为起点，开发了另一种口服四氢孕酮类似物SAGE-217（zuranolone, 舒拉诺龙）。从口服生物利用度极低的布瑞诺龙转化为口服的舒拉诺龙的过程，为我们在药物设计上提供了宝贵的经验。在临床试验中，舒拉诺龙对男女抑郁症患者都有效[3]。百健于2020年11月以高达 15.25亿美元的价格购买了舒拉诺龙的权利。我们期待它能很快获得FDA批准。
参考文献：
1.Scott, L. J. Brexanolone: First Global Approval. Drugs 2019, 79, 779–783.
2.Walton, N.; Maguire, J. Allopregnanolone-based treatments for postpartum depression: Why/how do they work? Neurobiology of Stress 2019, 11, 100198.
3.Botella, G. M.; Salituro, F. G.; Harrison, B. L.; Beresis, R. T.; Bai, Z.; Blanco, M.-J.; Belfort, G. M.; Dai, J.; Loya, C. M.; Ackley, M. A.; et al. Neuroactive Steroids. 2. 3α-Hydroxy-3β-methyl-21-(4-cyano-1H-pyrazol-1′-yl)-19-nor-5β-pregnan-20-one (SAGE-217): A Clinical Next Generation Neuroactive Steroid Positive Allosteric Modulator of the (γ-Aminobutyric Acid)A Receptor. Journal of Medicinal Chemistry 2017, 60, 7810–7819.
