大家好，这里是汉靓的医药科技前沿的第56期！今年三月份，疫苗公司康希诺登陆港股，成为了香港生物科技板又一家尚未盈利的生物医药公司。许多人熟悉康希诺，是因为其2017年和中国军事医学科学院共同研发的埃博拉疫苗在中国获批（应急使用和国家储备），作为一家疫苗新秀公司，康希诺成立仅有10年，但从公司目前披露的管线中也可以看出，康希诺致力于研发、生产和商业化多个创新疫苗，针对脑膜炎、百白破、结核病以及肺炎等等。本期就通过康希诺的脑膜炎疫苗产品，和大家详细讨论该领域的全球发展现状。
本期的节目主要包括三个部分：1）介绍我国脑膜炎疫苗现状和康希诺的脑膜炎疫苗产品；2）介绍海外脑膜炎疫苗情况；3）我国脑膜炎疫苗未来前景的个人思考。
第一部分：我国脑膜炎疫苗现状&康希诺的脑膜炎疫苗产品
1. 脑膜炎疫苗的介绍和分类
脑膜炎球菌疫苗（Meningococcal Vaccine ），又简称为流脑疫苗，针对流行性脑脊髓膜炎，这是一种由脑膜炎奈瑟球菌导致的严重脑膜感染，早期的脑膜炎症状和流感相似，很难发现，如果没有及时治疗，死亡率约20%-35%。
脑膜炎奈瑟球菌有13种临床常见的血清型，在中国常见的血清型是A、C、Y和W135，中国已上市的流脑疫苗已可以覆盖如上四种血清型，其他常见的血清型还包括B型和X型，在美国有针对血清型B的脑膜炎疫苗上市。
如果进一步细分流脑疫苗，又可以分为两种，分别是脑膜炎球菌多糖疫苗（Meningococcal Polysaccharide Vaccine ，简称MPSV）和脑膜炎结合疫苗（Meningococcal Conjugate Vaccine，简称MCV）。
这里再解释一下多糖疫苗（Polysaccharide Vaccine）和结合疫苗（Conjugate Vaccine）：
多糖疫苗：是一种包含某些细菌表面荚膜长链糖分子的灭活亚单位疫苗（Inactivated Subunit Vaccine）。但是因为单纯的多糖疫苗的免疫反应通常与T细胞无关，所以在2岁以下的儿童效果并不好，也或许因为其的免疫系统尚未成熟。另外，重复剂量的多糖疫苗通常不会引起增强反应。
结合疫苗：起源于上世纪80年代，通过偶联的方式，让多糖和蛋白质化学连接，从而改变免疫反应，从独立于T细胞变成依赖于T细胞，进而提高婴儿的免疫原性以及多剂量疫苗的增强应答效果（资料来源：CDC官网）。下图也展示了结合疫苗的制作过程。
图1：结合疫苗的制作方法
资料来源：Gambillara, V. (2012). The conception and production of conjugatevaccines using recombinant DNA technology. BioPharm International, 25(1),28-32.
目前在发达国家，脑膜炎结合疫苗已经占据主流，但在我国还是以多糖疫苗为主，详见如下部分介绍。
2.我国脑膜炎疫苗的现状
我国目前已经有多款脑膜炎疫苗上市，在2017年的市场规模是21亿元左右（资料来源：康希诺招股说明书），仔细分析该行业，会发现有如下几大特征：
A）以批签发数据为计，我国以多糖脑膜炎疫苗为主
我国的脑膜炎多糖疫苗一共有三种类型，分别是MenA（A群脑膜炎球菌多糖疫苗），MPSV2（针对A群和C群的多糖流脑疫苗）和MPSV4（针对A、C、W和Y135群的多糖脑膜炎疫苗），其中前两种属于一类苗，也就是说是政府免费向公民提供。具体免费接种情况如下：
我国儿童需要在6月和9月龄分别接种两剂MenA，以及在3岁和6岁各接种一剂MPSV（如下图所示）。MPSV4属于二类苗（自费疫苗），生产的的厂家包括沃森、华兰生物、智飞生物等。
图2：国家免疫规划疫苗儿童免疫程序说明（2016年版）
资料来源：中国疾病预防控制中心
我国的脑膜炎结合疫苗有两种类型：1）MCV2（针对A群C群的脑膜炎结合疫苗），以及2）智飞生物的AC-Hib（A、C群流脑结合疫苗+Hib疫苗）。以上两种类型的结合疫苗都属于二类苗（自费疫苗），但是也有少数省市把AC结合疫苗纳入免费接种，比如安徽省。
所以说，正是由于我国的儿童免费接种计划把MenA和MPSV2纳入其中，所以从批签发的角度来说，脑膜炎多糖疫苗占据主流，在2018年MenA和MPSV2的市占率分别是19.8%和58.1%。
图3：2018年我国脑膜炎疫苗市占率（以批签发数量为计）
资料来源：中国医药企业发展促进会
B）三家结合疫苗MCV2，接种时间和次数差距较大
我国现有三家企业生产MCV2疫苗，分别是沃森、罗益和北京智飞绿竹， 但是这三种MCV2疫苗的接种时间和次数差距很大，造成了基层医务人员以及家长的诸多困扰。
例如，北京智飞绿竹的MCV2疫苗，三月龄的儿童就可以接种，基础免疫3次，间隔1个月注射一次；而罗益的MCV2面向6月以上人群，其中6个月以上的婴幼儿2剂。
C）在国际上已经成主流的MCV4，在我国尚未上市
我国尚未有MCV4上市，不过已经有公司布局该领域，其中康希诺的MCV4已经完成临床III期，计划2019年在国内递交上市申请，2020年正式上市。另外，北京民海的MCV4也已经处于临床III期阶段。
图4：我国MCV4疫苗研发进展
资料来源：康希诺招股说明书
3. 康希诺两款脑膜炎疫苗产品的介绍
除了开篇介绍的埃博拉病毒疫苗，从康希诺的研发管线可以看出，其研发进展最快的是两款脑膜炎结合疫苗，分别是MCV4和MCV2，如下图所示。
图5：康希诺的产品管线
资料来源：公司官网
至于MCV4，我们上文已经提到，在目前国内同类产品中，研发进展最快，所以有望成为国内第一个上市的四价脑膜炎结合疫苗。而对于MCV2，康希诺的产品在临床III期试验中和沃森及罗益的MCV2产品进行了比较，认为其具有中国最佳的潜力，这款产品也已经在今年初递交了国内的上市申请。
以上就是我国流脑疫苗的主要情况以及康希诺的核心在研产品分析，那么国外的流脑疫苗的现在以及销量又究竟如何呢？请看第二部分。
第二部分：国外脑膜炎疫苗的情况
正如我们第一部分提到，在欧洲以及美国等发达国家地区，脑膜炎结合疫苗基本已经占据了主要市场，而且除了针对ACWY135四种血清型的结合疫苗，目前备受瞩目的还包括两款针对b群的脑膜炎疫苗产品，以下分别介绍：
1. 海外市场的主要三款MCV4（针对ACWY135四种血清群的脑膜炎结合疫苗）
海外市场的MCV4疫苗主要有三种，分别是GSK的Menveo，赛诺菲的Menactra和辉瑞的Nimenrix，其销售数据详见下表，其中仅有前两款在美国市场获批。其中赛诺菲的Menactra是在美国市场首个上市的MCV4疫苗，早在2005年就获批用于11-55岁人群（后来拓展覆盖人群至2个月-55岁），而相比之下，GSK的Menveo在2011年才登陆美国市场，所以Menactra当前的销量遥遥领先。另外，尽管辉瑞的Nimenrix在辉瑞的年报中没有披露，不过可以查到一个信息是在2014年Nimenrix和Mencevax（一款MPSV4疫苗，下文会介绍）的销售收入合计是3400万英镑（5400万美金）。
而关于MCV4有两笔交易，在这里和大家分享一下：
A）2015年3月，GSK完成了对于收购诺华除了流感疫苗外的全球疫苗业务的收购，从而获得了原来在诺华旗下的MCV4疫苗Menveo。
B）辉瑞的Nimenrix曾经属于GSK旗下，在2015年10月和另外一款脑膜炎疫苗Mencevax（MPSV4）以1.3亿美金的价格打包出售给辉瑞。
总之，在欧美等发达地区，由于MCV4已经普及率很高，也上市多年，所以最近几年的销量已经趋于稳定。
表1：全球主要的MCV4疫苗
资料来源：各公司年报
2. 海外市场的两款针对B型血清型的脑膜炎结合疫苗
我们首先来看一下美国脑膜炎的发病数据：由于疫苗的普及，美国脑膜炎的发病率持续下降，2012-2015年，大约每年有350-500个病例，其中B型脑膜炎球菌引起的脑膜炎大约占据1/3。在2013年3月至2017年11月，美国有20多所学校发生了B型脑膜炎爆发，造成了两名学生的死亡（资料来源：CDC和National Meningitis Association）。
美国市场有两款已经获批上市的B型流脑结合疫苗，分别是辉瑞的Trumenba和GSK的Bexsero（2015年从诺华手中买来），但是因为GSK的Bexsero早在2013年初已经在欧洲上市，且在欧洲适用于2个月以上人群，相比之下，辉瑞的Trumenba仅在2017年5月获得欧盟的批准用于10岁以上青少年和成人，所以目前GSK的Bexsero销量大幅度领先，两个产品在美国都是适用于10-25岁人群，不过Bexsero在2018年2月获得了FDA授予的针对2-10岁儿童的突破性疗法。
表2：两款B型脑膜炎疫苗情况
资料来源：各公司年报
从上表可以看出，由于B型脑膜炎疫苗是一种新型疫苗，上市时间较短，拥有巨大的存量人群市场，所以目前销量增速很快，而且GSK的Bexsero成为了2018年全球销量最高的脑膜炎疫苗。
3. 海外主要的MPSV4疫苗：Mencevax和Menomune
海外的主要MPSV4疫苗是来自辉瑞的Mencevax（上文提到的，是2015年从GSK手中买下来）和赛诺菲的Menomune。不过由于这两款疫苗并不是主流的脑膜炎疫苗，两家公司都没有具体披露其具体的销售数据。
综上所述，我们可以总结出海外脑膜炎疫苗的现状：1）MCV4是主要的脑膜炎疫苗，销量比较稳定，主要有三家公司提供；2）B型脑膜炎疫苗，由于推出时间不久，在过去几年高速增长。3）国外的两款MPSV4疫苗不是主流，销量都不是很大。
第三部分：前景展望&个人思考
从上述两个部分的分析，我们可以看到国内的流脑疫苗和发达国家还是有不小的差距，国外已经成主流的MCV4疫苗尚未在我国上市，展望前景，我个人有如下三点思考：
1）MCV4是否会被纳入国家儿童免疫计划
康希诺对于旗下MCV疫苗未来中国市场的预期，是基于从2022年开始，国内把MCV2疫苗纳入免费计划，但是我个人认为该预测具有一定的不确定性。虽然从国外的经验来说，MCV产品已经取代了MPSV，也确实有更好的效果，但是能否纳入一类苗，政策层面还面临着不确定性。
2）国内是否需要研发B型脑膜炎疫苗
参考国外的经验，B型脑膜炎疫苗作为一款新型疫苗，销量增速很快，但是参考我国的流行病学数据，虽然近年来也有报道我国由B群引发的病例，但是感染的人数还是较少，所以国内是否需要研发B型脑膜炎疫苗还是需要从药物的经济性等角度综合考虑。
3）MCV4疫苗的年龄拓展
美国上市的两款MCV4疫苗的年龄覆盖范围都是从几个月至55岁，而欧洲上市的MCV4疫苗Nimenrix更是没有年龄上限。康希诺准备申报上市的MCV4疫苗的适用年龄是3个月-6岁，所以未来是否在国内把MCV4打造成一款惠及婴儿，成人以及老年人的疫苗产品，也是亟需思考的问题。
以上就是本期的全部内容，本期和大家讨论了港股刚刚IPO的疫苗企业康希诺的核心产品：两款脑膜炎结合疫苗，以及国内国外该领域的现状，以及和大家分享了我的个人看法。最后感谢大家的收听/收看，这里是汉靓的医药科技前沿的第56期，我们下期再见！欢迎在喜马拉雅FM订阅《汉靓的医药科技前沿》！