6月26日，Verona Pharma公司开发的磷酸二酯酶3/4（PDE3/4）抑制剂Ensifentrine（恩塞芬汀，商品名：Ohtuvayre）获得FDA批准用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD）。继阿地溴铵之后，COPD领域时隔12年终于迎来了一款创新机制产品。
说到磷酸二酯酶（PDE），大家可能并不陌生。初代泛PDE抑制剂主要是茶碱类化合物，而这类药物在20世纪30年代便已成为COPD的症状控制药物。而后经过几十年的发展，选择性更强的PDE抑制剂，例如PDE4抑制剂罗氟司特，也开始成为这类患者的备选治疗选择。
已获批COPD适应症的PDE抑制剂
相关研究报告下载：COPD行业专题：沉寂十余年，新疗法启航网页链接
PDE是如何进入COPD新药开发者视野的？PDE抑制剂的迭代逻辑是什么？Ensifentrine又是如何诞生的？我们今天的文章将为大家做一呈现。
一箭三雕，PDE3/4抑制剂有奇效
COPD最为典型的特征是气道炎症和气流受限。炎症反应强烈会持续产生黏液，而黏液淤积在气道时会影响其纤毛运动。为了让纤毛运动正常进行，大脑会指示气管和肌肉合作将黏液排出气道——也就是将黏液咳出去，因而COPD患者通常备受咳嗽折磨。更痛苦的是，COPD患者发病时常常感到呼吸困难，严重者即使是穿/脱衣这样简单的动作也会喘气困难。
对此，药物开发者们首先想到的COPD症状缓解有效策略便是抑制炎症反应并舒张气道平滑肌（即扩张支气管）。
仅具备抗炎作用的糖皮质激素和仅具备支气管扩张作用的抗胆碱能药物/β2受体激动剂并无法满足这样的需求，所以市场上出现了糖皮质激素+支气管扩张剂（ICS+LAMA/LABA）的组合疗法。
但这类组合疗法依然存在不足，一方面其在临床中的应用需视具体情况而定[1]，且糖皮质激素存在肺炎风险升高[2]的可能性，而LAMA/LABA易造成心血管事件[3]；另一方面，约50%患者在接受ICS+LAMA/LABA治疗后其症状仍未得到较好控制[4-6]，这类患者需要新的替代治疗选择。COPD治疗药物的开发，还远未到达终点。
COPD领域的维持治疗选择（来源：Verona Pharma官网）
这时候，PDE进入了药物开发者们的视野。
最早报道的PDE抑制剂是从茶叶中分离出来的茶碱，这类药物在20世纪30年代便被用于治疗COPD等呼吸系统疾病。不过，其作用机制直至1970年代左右才开始明朗[7]。研究表明，茶碱类化合物可以抑制PDE，而PDE在肌肉收缩和炎症因子的产生过程扮演着关键角色。
茶碱类化合物的治疗效果虽然尚可，但其代谢稳定性差且缺乏选择性，始终不是COPD患者的最佳治疗选择。因而，找到起主导作用的PDE靶点成为了呼吸系统疾病领域的药物开发方向。
PDE家族的成员多达11位，每位成员各司其职，参与不同的生理过程。在这11位成员中，PDE3主要分布于气道平滑肌和脂肪组织，PDE4则分布于气道平滑肌以及淋巴细胞、肥大细胞、巨噬细胞等炎症细胞和免疫细胞[8]。
目前，COPD领域尚无PDE3抑制剂获批，而PDE4抑制剂也仅罗氟司特一款。临床数据显示，罗氟司特+噻托溴铵/沙美特罗对COPD患者肺功能的改善效果优于单药噻托溴铵/沙美特罗。
罗氟司特+噻托溴铵/沙美特罗对COPD患者肺功能的改善效果[9]
尽管罗氟司特可以作为ICS+LAMA/LABA之外的补充，但其易导致恶心、呕吐等胃肠道不良反应，严重程度足以降低患者的依从性。
多项研究表明，相比于单独抑制PDE3或PDE4，同时抑制PDE3和PDE4产生的抗炎和松弛平滑肌作用更强[10-12]。
Ensifentrine便是基于此机制诞生的一款PDE3/4抑制剂。资料显示，Ensifentrine不仅具备扩张支气管和抗炎的双重效果，而且可以激活囊状纤维化跨膜转导调节子（CFTR）以降低黏液粘度和改善黏膜纤毛清除[13,14]。
Ensifentrine的作用机制（来源：Verona Pharma官网）
打磨35载，一朝心愿终成真
Ensifentrine的发现首先要归功于呼吸领域专家David Jack。在葛兰素实验室（GSK前身）工作期间（1961-1987），David Jack全身心扑在呼吸系统疾病领域的药物开发工作上。
David Jack（1924-2011）
最初，他希望找到一种选择性更强的β受体激动剂，以替代上一代支气管扩张剂异丙肾上腺素。8年后，David Jack为自己多年来的努力交出了一份满意的答卷——世界上第一款β2受体激动剂沙丁胺醇[15]。
与此同时，他也意识到仅仅扩张支气管并不足以治疗COPD等呼吸系统疾病，于是便开始研究吸入性糖皮质激素。后来，David Jack在该领域的贡献促成了倍氯米松、氟替卡松等吸入性糖皮质激素药物的发现[16]。
随着对COPD等呼吸系统疾病认识的加深，David Jack的观念也开始发生变化——或许支气管扩张剂+抗炎性药物的组合是这类患者的更佳治疗选择。基于这样的想法，GSK等公司推出了一系列复方吸入剂，而这也是David Jack决定开发PDE3/4抑制剂的基点。
1987年，离开葛兰素实验室后，David Jack开始了他的PDE3/4抑制剂发现之旅。在为Vanguard公司的成立出了一份力后，David Jack也说服这家公司为其想法提供研发资金。在此期间，David Jack邀请生物学家Clive Page和药物化学家Alexander Oxford加盟合作，助其完成“离世前最后一款药物”的心愿。
转眼，时间来到了2000年，三人的努力诞生了可作用于PDE3/4的一系列嘧啶并异喹啉化合物7——RPL-554（即Ensifentrine）即来源于此[17,18]。随后，这份成果在2001年（专利在2004年获得授权）被转让给Vernalis公司[19,20]。
2004年，Clive Page与Michael Walker和David Saint在加拿大创立Rhinopharma公司，旨在为慢性呼吸系统疾病带来创新药物。作为RPL-554的发现亲历者之一，Clive Page相信这款药物的治疗潜力并打算将其开发为吸入剂，因而他说服合伙人从Vernalis公司手中收购了RPL-554的知识产权。2006年，另一家同赛道公司Isis Resources与Rhinopharma合并为Verona Pharma公司[21]，RPL-554又成为了新公司的核心产品。
接手RPL-554两年后，Verona Pharma顺利将其推进至临床阶段[22]。充分验证RPL-554对COPD的治疗潜力[23-26]后，RPL-554于2020年9月启动了两项注册性临床试验（ENHANCE-1和ENHANCE-2），并获得了一个新名字——Ensifentrine。
这两项注册性研究的特别之处在于同时纳入了接受或不接受LAMA/LABA为背景疗法的COPD患者，以验证Ensifentrine作为维持治疗或LAMA/LABA的补充治疗的有效性。Verona Pharma团队作此设计，是因为Ensifentrine曾在既往研究中显露出其作为追加治疗可为COPD患者带来进一步获益的可能性[27]。
ENHANCE系列研究设计（来源：Verona Pharma官网）
两年后，这两项研究先后达到主要终点，Ensifentrine对不同治疗背景的COPD患者均有不错的治疗效果，可显著改善其肺功能并降低疾病恶化率和发作风险[28]。同时，Ensifentrine不存在ICS和LAMA/LABA的副作用。至此，Ensifentrine的二十二载（2000-2022）成药之旅终于画上句号。
ENHANCE系列研究疗效数据（来源：Verona Pharma官网）
总结
作为制药行业公认的一块难啃的骨头，COPD领域的积极进展总是能收获业内人士的高度关注。近百年来，“对症下药”依然是这个领域的药物开发方向，支气管扩张剂+糖皮质激素组合在COPD的急性治疗中仍然屹立不倒。在千篇一律的方向中，David Jack不为所困，并开辟了一条新的路——同时抑制PDE3和PDE4也能起到同样的效果，为COPD患者提供了全新的治疗选择。从想法提出到第一款PDE3/4抑制剂问世， 三十七年光景已过，药物开发着实不易。
[1] 慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2021年修订版）.
[2] Inhaled steroids and risk of pneumonia for chronic obstructive pulmonary disease.
[3] Cardiovascular safety of inhaled long-acting bronchodilators in individuals with chronic obstructive pulmonary disease.
[4] Phreesia报告. Patients in focus: COPD treatment and perceptions.
[5] Symptomatic burden of COPD for patients receiving dual or triple therapy.
[6] Pharmacological treatment and current controversies in COPD.
[7] Modulatorsof cyclic AMP systems.
[8] Experimental and investigational phosphodiesterase inhibitors in development for asthma.
[9] Roflumilastin moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two randomised clinical trials.
[10] Oxidative stress-induced glucocorticoid resistance is prevented by dual PDE3/PDE4 inhibition in human alveolar macrophages.
[11] Phosphodiesterase expression in human epithelial cells.
[12] The effect of selective and non-selective phosphodiesterase inhibitors on allergen-and leukotriene C4-induced contractions in passively sensitized human airways.
[13] The dual phosphodiesterase 3 and 4 inhibitor RPL554 stimulates CFTR and ciliary beating in primary cultures of bronchial epithelia.
[14] The dual phosphodiesterase 3/4 inhibitor RPL554 stimulates rare class III and IV CFTR mutants.
[15] Salbutamol: a new, selective beta-adrenoceptive receptor stimulant.
[16] Sir David Jack: an extraordinary drug discoverer and developer.
[17] WO2000058308A1.
[18] The pharmacology of two novel long-acting phosphodiesterase 3/4 inhibitors, RPL554 [9,10-dimethoxy-2(2,4,6-trimethylphenylimino)-3-(n-carbamoyl-2-aminoethyl)-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one] and RPL565[6,7-dihydro-2-(2,6-diisopropylphenoxy)-9,10-dimethoxy-4H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one].
[19] US7105663.
[20] 网页链接
[21]web.archive.org/web/20160302201945/网页链接
[22] 临床试验登记号：EudraCT2008-005048-17.
[23] Efficacy and safety of RPL554, a dual PDE3 and PDE4 inhibitor, in healthy volunteers and in patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease: findings from four clinical trials.
[24] Verona Pharma新闻稿. Verona Pharma Reports Positive Phase 2 Results with Dry Powder Inhaler Formulation of Ensifentrine in COPD.
[25] doi.org/10.2147/COPD.S307160.
[26] doi.org/10.1016/j.chest.2021.07.1656.
[27] Verona Pharma新闻稿. Verona Pharma Reports Encouraging Top-Line Data from Three-Day Phase 2 Trial Evaluating Nebulized Ensifentrine (RPL554) on Top of Dual Bronchodilator Therapy for COPD Maintenance Treatment.
[28] Ensifentrine, a Novel Phosphodiesterase 3 and 4 Inhibitor for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Randomized, Double-Blind, Placebo-controlled, Multicenter Phase III Trials (the ENHANCE Trials).
$维罗纳制药(VRNA)$ $赛诺菲-安万特(SNY)$ $阿斯利康(AZN)$
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