对于寡核苷酸疗法而言,无论哪种递送方式,都需帮助药物达到有效的细胞摄取和完成内体逃逸(载体进入靶细胞发挥作用需要以内吞方式进入细胞,而内体的屏障作用会限制药效的发挥)。LNP和GalNac配体偶联物会优先靶向肝脏,随后被内体屏障“困住”,然后被肝细胞分解清除,这会导致靶向治疗效果的降低,而OligoPhore最重要的一个优势是能穿透内体膜进行肝外递送。
肽(p5RHH)-siRNA纳米复合物制备方案(来源:参考资料[4])
OligoPhore能改善载体的内体逃逸,使其避免被肝脏清除,从而到达肝脏以外的其它靶组织。
具体来说,OligoPhore在被具有巨胞饮作用的细胞(例如癌细胞或巨噬细胞)吸收进入内体后,RNA和肽之间的连接会被内体酸化所破坏,导致肽从多聚物中释放,并与内体膜相互作用,这会增加内体膜的通透性,促进RNA向细胞质中释放。而且肽很快会被稀释和分解,不会对细胞膜造成不必要的损伤。
OligoPhore作用机制总结(来源:参考资料[4])
在一项OligoPhore的体内/外小鼠实验中,纳米颗粒能特异地靶向递送至肿瘤细胞,可穿透细胞并优先靶向肿瘤组织,并在结直肠和胰腺癌细胞中被有效吸收。实验结果还表明纳米颗粒对KRAS表达具有很强的抑制作用,肿瘤细胞的活力和肿瘤的大小都显著减小。
来源:参考资料[5]
基于这些数据,Auris将在KRAS突变的结直肠癌中进行AM-401的临床前开发,目标是2022年末提交IND申请。此外,Auris还将探索OligoPhore在mRNA和基因编辑领域的递送潜力。
参考资料:
[1] Auris Medical to Develop KRAS-Targeting RNA Treatment for Colorectal Cancer as First Therapeutic Indication for OligoPhore™ Technology(来源:Auris)
[2] Auris Medical Announces Acquisition of RNA Therapeutics Company and Plans for Strategic Repositioning(来源:Auris)
[3] Armstrong SA et al. Molecular profiling in metastatic colorectal cancer. Oncology (2020)
[4] Kirk K. Hou et al. Mechanisms of Nanoparticle-Mediated siRNA Transfection by Melittin-Derived Peptides. ACS Nano (2013)
[5] Matthew S.S. et al. Precision delivery of RAS-inhibiting siRNA to KRAS driven cancer via peptide-based nanoparticles. Oncotarget (2019)
对于寡核苷酸疗法而言,无论哪种递送方式,都需帮助药物达到有效的细胞摄取和完成内体逃逸(载体进入靶细胞发挥作用需要以内吞方式进入细胞,而内体的屏障作用会限制药效的发挥)。LNP和GalNac配体偶联物会优先靶向肝脏,随后被内体屏障“困住”,然后被肝细胞分解清除,这会导致靶向治疗效果的降低,而OligoPhore最重要的一个优势是能穿透内体膜进行肝外递送。