5月13日，翰森制药发布公告，附属公司江苏豪森药业集团有限公司开发的阿美乐（甲磺酸阿美替尼）一线治疗具有EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）上市申请获国家药品监督管理局（NMPA）受理。
阿美替尼于2020年3月17日首次获NMPA批准上市，用于二线治疗转移性EGFR T790M阳性NSCLC。2021年2月，翰森制药发布公告，阿美替尼一线治疗EGFR突变阳性局部晚期或转移性NSCLC的III期研究达到主要研究终点；不过，详细数据并未公布。
正在进行的ASCO会议上，阿美替尼一线治疗EGFR突变阳性、局部晚期或转移性NSCLC的随机双盲、对照、III期研究数据（AENEAS）首次亮相。虽然不是与奥希替尼的头对头研究，但是阿美替尼若后续能成功挺进一线用药，与奥希替尼的直接较量恐在所难免，本文也在此做一简介对比，仅供参考。
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药物设计
对于阿美替尼的药物设计，先前的文章已经有过讨论，在此不再过多描述。值得指出的是，根据APOLLO研究结果，阿美替尼的设计理念得到验证，腹泻不良反应得到很大改善（7% vs 41%）。普遍认为，奥希替尼代谢产物AZ5104是导致腹泻发生较高的原因，阿美替尼的设计采用类似于氟取代氢来阻断代谢位点，使用了环丙基取代甲基。由于不会发生转甲基的代谢反应，避免了产生AZ5104代谢物。从这一点来说，阿美替尼达到了设计的预期结果。
研究数据
考虑到主要分析两个药物针对中国患者的治疗效果，因此，仅摘取奥希替尼治疗EGFR突变阳性（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者全球研究的中国亚组数据[1]和本次ASCO报告的阿美替尼一线数据在文中呈现，完整研究的疗效数据[2]将在文末数据卡中体现，以供参考。
1）研究设计
奥希替尼的一线适应症获批，主要基于全球多中心的Ⅲ期研究（FLAURA），纳入556例未经治疗的EGFR突变阳性（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者，随机（1:1）接受奥希替尼（80mg,QD）或标准治疗（吉非替尼：250mg,QD;厄洛替尼：150mg,QD）。
在中国亚组（FLAURA China）中[1]，136例患者接受奥希替尼（80mg,QD）和吉非替尼（250mg,QD）治疗，直至疾病进展、不耐受毒性或退出。主要终点是研究者根据RECIST v1.1评估的PFS，次要终点为OS和安全性。
FLAURA研究设计（来源：ESMO2020）
阿美替尼一线治疗的Ⅲ期AENEAS研究，同样也是仅纳入先前未经治疗的EGFR突变阳性（Ex19del/L858R）转移性或局部晚期NSCLC。患者按1：1随机分配，分别接受阿美替尼（110mg,QD）或吉非替尼（250mg,QD）。主要终点是研究者根据RECIST v1.1评估的PFS，次要终点包括OS、ORR、DoR和安全性。
阿美替尼AENEAS研究设计（来源：ASCO2021）
由研究设计可以看出，两项研究入组患者的突变类型一致，对照组均采用吉非替尼，且给药方案一致，疗效评估标准相同。
2）患者基线
纳入FLAURA 研究中国亚组分析的136例患者，19例参与全球研究，117位中国患者在全球招募后按照相同的方案招募。奥希替尼治疗组（n=71例）的中位年龄60岁，女性占比61%；无吸烟史占比75%，WHO体力状况评分1的占比90%；脑转移/胸外脏器转移分别占比24%和35%。
FLAURA 研究中国亚组基线数据（来源：ESMO2020）
阿美替尼治疗组纳入214例患者，数量高于奥希替尼中国亚组。在患者基线方面，阿美替尼组与奥希替尼相似，中位年龄59岁，女性占比62.6%；无吸烟史占比72.9%，脑转移患者占比26.2%。不过，阿美替尼ECOG评分1的占比为74.8%，而对应的奥希替尼为90%；阿美替尼L858R突变患者占比34.6%，奥希替尼为49%。
阿美替尼AENEAS研究基线特征（来源：ASCO2021）
3）有效性
FLAURA研究中国队列亚组分析显示，奥希替尼组的中位PFS相比对照组显著延长了8个月（HR0.56; P=0.007）。随访18个月时，奥希替尼组的无进展生存率更高（47% vs 26%）。在所有预定义的亚组中，不论中枢神经系统转移情况如何，使用奥希替尼的PFS获益均一致。
FLAURA 研究中国亚组疗效数据（来源：参考文献1）
奥希替尼组和对照组的中位治疗持续时间分别为20.0个月和13.6个月；奥希替尼组在24个月和36个月时的生存率均高于对照组。治疗3年后，奥希替尼组仍有20%的患者继续接受治疗，而对照组这一比例仅为8%。
FLAURA 研究中国亚组随访数据（来源：ESMO2020）
阿美替尼AENEAS研究中，截至2021年1月15日，仍有43.5%的患者在接受阿美替尼治疗。阿美替尼组和吉非替尼的中位PFS分别为19.3个月和9.9个月（编者注：奥希替尼中国亚组数据中，吉非替尼中位PFS为9.8个月）。此外，阿美替尼组的ORR为74%，DoR为18.1个月。
阿美替尼AENEAS研究疗效数据（来源：ASCO2021）
亚组分析中，虽然两个研究并不相同，但仍能反映药物自身的治疗潜力和趋势，尤其在不同突变类型患者中。
FLAURA 研究中国人群数据亚组分析（ESMO2020）
阿美替尼AENEAS研究亚组分析数据（来源：ASCO2021）
由于不是头对头研究，加之，患者在体能、Ex19del/L858R 突变不一致的基线水平下，更难以评价药物优劣。就数值而言，阿美替尼的中位PFS与奥希替尼的全球数据相似（19.3 vs 18.9 m），略高于奥希替尼中国亚组数据（19.3 vs 17.8 m）。相对而言，阿美替尼和奥希替尼对Ex19del突变患者显示出更好的获益。
4）安全性
根据FLAURA研究中国队列亚组分析，安全性方面，奥希替尼和吉非替尼组任何不良事件（AE）的发生比例相似（99% vs 98%）, 奥希替尼最常见（≥20%）AE为：白细胞数量减少、贫血、血小板数减少、腹泻、中性粒细胞减少、体重降低等。值得一提的是，奥希替尼组的腹泻发生率略低于对照组（24％ vs 29％）, 天冬氨酸转氨酶升高（15%）和丙氨酸转氨酶升高（8%）的发生率显著更低。
此外，奥希替尼组发生QT间期延长的比例略高于对照组（10% vs 8%），3级及以上QT间期延长仅发生在奥希替尼组（3%），两组均未发生致命性 QT 间期延长。
FLAURA 研究中国亚组安全性数据（ESMO2020）
在3级及以上AE和致命性AE上，奥希替尼在数值上高于吉非替尼。任何严重或导致停药的AE，奥希替尼几乎为对照组的2倍。此外[1]，奥希替尼组发生7例致命性AE（10% vs 3%）；奥希替尼和吉非替尼组均有间质性肺病（ILD）和肺炎的报道（各组2例，3%），奥希替尼组发生3级ILD和肺炎各1例，吉非替尼组1起致命性ILD和1起肺炎AE（级别未知）。
与奥希替尼相似，阿美替尼和吉非替尼组任何AE的发生比例也相差无几（98.6% vs 99.1%）。阿美替尼最常见（≥20%）AE为：丙氨酸氨基转移酶升高（29.4% vs 55.8%）、天冬氨酸转氨酶升高(29.9% vs 54.0%)、血白细胞计数降低（23.8% vs 14.0%）、肌酸磷酸激酶升高（35.5% vs 9.3%）、血小板计数减少（22.0% vs 7.9%）、皮疹（23.4% vs 41.4%）、腹泻（16.4% vs 35.8%）、尿路感染（21.5% vs 17.2%）和贫血（20.1% vs 9.8%）。
阿美替尼本次报告的腹泻比例要高于APOLLO研究（16.4% vs 7.4%），天冬氨酸转氨酶和丙氨酸氨基转移酶升高的发生比例显著低于对照组。
阿美替尼AENEAS研究安全性数据（来源：ASCO2021）
阿美替尼3级及以上任意AE发生率为36.4%，最常见(≥2.0%)为丙氨酸氨基转移酶升高、血白细胞计数降低、肌酸磷酸激酶升高。AENEAS研究中，阿美替尼组和吉非替尼组均未报告间质性肺病和肺炎，未发现新的安全性信号。
阿美替尼AENEAS研究结论（来源：ASCO2021）
价格和医保
奥希替尼按推荐剂量（80mg,QD）计算，每月治疗费用为5580元，且一二线治疗全部纳入医保报销；阿美替尼在2020年的医保谈判中，降价64%，以每片（55mg）176元的价格纳入医保报销范围，按推荐治疗方案（110mg,QD）计算，月治疗费用为10560元。
指南推荐
2020年CSCO肺癌指南新增阿美替尼Ⅱ级推荐用于存在T790M突变的经一代或者二代EGFR-TKI治疗失败的晚期NSCLC二线治疗。阿美替尼的一线治疗资格刚刚提交上市申请，尚未纳入CSCO指南推荐。期待今年7月即将公布的2021年非小细胞肺癌诊疗指南。
5月22日，陆舜教授在2021年中国国际药物信息大会暨DIA年会上，主持了“治疗领域新突破”专题，并提问“当PD-1单药或PD-1+化疗已经在某些癌种中成为标准疗法，那么双抗在注册性临床研究试验设计时，如何选择对照组？”
或许，这一问题也同样存在三代EGFR-TKI或其他药物中。2017年，中国首次批准奥希替尼上市并同步纳入CSCO指南推荐，从2018年作为EGFR阳性晚期NSCLC一线治疗可选用药（1B类证据）到2020年一线治疗1级推荐（1A类证据），不断改变临床实践。在附条件批准阿美替尼和伏美替尼之后，“后浪”们附条件申请上市的步伐却毫不停歇，更可以预见，“后浪”们的一线临床研究也不会停歇。
虽然，奥希替尼并非唯一的I级推荐，临床医生也会根据药物价格、患者体能、治疗模式等多种因素做出不同选择；但是，毫无疑问奥希替尼在与吉非替尼/厄洛替尼的一线头对头研究中已经胜出。“后浪”们如何正确并合乎伦理的选择对照药物，也是值得思量的问题。
对于陆舜教授的提问，国家药审中心审评员夏琳老师给出答案：“不论是双抗还是新的单抗，如果现有PD-1+化疗或者其他联合疗法成了这一适应证新的标准疗法，那就应该证明比现有的标准治疗疗效更优。”
一表汇总
参考文献：
1# ESMO2020:1295P; Osimertinib Versus Comparator EGFRTKI as First‑Line Treatment forEGFR‑Mutated Advanced NSCLC: FLAURA China, ARandomized Study. Targeted Oncology (2021) 16:165–176
2# Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-CellLung Cancer. N Engl J Med 2018;378:113-25; Overall Survival with Osimertinib inUntreated,EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med 2020;382:41-50
3# ASCO2021: Abstract #9013.Randomized phase III trial of aumolertinib(HS-10296, Au) versus gefitinib (G) as first-line treatment of patients withlocally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) and EGFR exon19 del or L858R mutations (EGFRm).