仿制药的竞争愈演愈烈，而创新药研发的高投入、高风险始终存在，以505(b)(2)途径进行药品开发和申请不失为一个好的方向。近年来，FDA通过505(b)(2)批准的药品数量已超过505(b)(1)，中国本土企业以505(b)(2)途径试水美国创新药市场也步入了收获期。目前，国内制药产业政策环境鼓励发展改良型新药，实现改良和创新并举，满足临床需求。
6月24日，CDE发布了《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，这对于改良型新药政策的落地以及鼓励我国改良型新药的临床开发提供了指导原则的依据。改良型新药505(b)(2)在中国迎来巨大机遇。
505(b)(2)简介
1984年，美国《药品价格竞争和专利期修正案》(Hatch-Waxman 修正案) 将505(b)(2)作为一种新的新药申报途径正式予以确定，旨在避免重复已经开展的相关研究。
FDA的化药申请包括以下三种方式：505(b)(1)、505(b)(2)和505(j)。505(b)(1)和505(b)(2)为新药申请(New Drug Application，NDA)，505(j)为简略新药申请(Abbreviated New Drug Application，ANDA)。
505(b)(1)为全新的创新药申请，它的特点是其申请资料中需包括完整的安全性和有效性研究报告，包括CMC研究、临床前药理毒理研究、药代动力学和生物利用度研究、临床研究等，且这些报告均来自于申请者或者申请者有使用它的权利。通过505(b)(1)途径批准的药品可获得较长的专利保护期和市场独占期。
505(b)(2)是基于对已批准药物的改良和新发现而进行的新药申请，申请者需提交完整的安全性和有效性研究报告，但报告中的部分信息并非来源于申请者开展的研究。外部资源包括以下两种形式: 1）已经发表的文献。一般为公开发表，且公众可以获得结论、分析结果以及汇总数据。但是申请者却并没有参考原始数据的权利，也不能复制或者补充分析过程。2）FDA的研究发现。即FDA对于已上市药品安全、有效性的结论，通常来自于药品各项审评的结论。
505(b)(2)申请可避免505(b)(1)申请需开展长期临床前研究和临床试验所带来的时间和费用风险，同时可避开505(j)申请仿制药市场上的恶性竞争。获得批准的改良型新药，可获得一定的市场独占期（如新化学实体5年，新剂型3年）。改良型新药有较高的技术壁垒和专利壁垒，凭借其临床优势，或可快速实现对普通剂型的替代。
美国药品申报3种路径间的差异
505(b)(2)途径已批准药品
1. 2011~2018年505(b)(2)新药申请批准数量
近年来，FDA505(b)(2)申报越来越被业界关注和青睐，申报数量明显增多。2011-2018年，FDA总共批准了420个505(b)(2)新药申请，各年批准数量基本保持恒定；其中2017年最多，达到了73个。
2011-2018年505(b)(2)申请批准数量
505(b)(2)路径并非仅适用于某个特殊产品，而是聚焦于新药申请资料获取的来源，适用于多种产品，一般可以概括为如下几种: 1）剂量规格，即药品用量的变化。2）组分变化，即对于药品化合物成分强弱、组合。3）给药途径及给药方案。4）活性成分结构变化，例如活性成分的不同盐，螯合物等。5）新化学实体。6）新适应症。7）Ｒx/OTC 转化。8）复方产品。从2011~2018年的420个505(b)(2)NDA申请数据来看，新配方（Type 5）为主要的方式，占45%；其次是新剂量规格（Type 3），总计110个。
2011-2018年FDA收到505(b)(2)申请的提交类型
FDA 提交分类
2. 2011-2018年各活性成分505(b)(2)批准排行
2011-2018年共有287个活性成分（包括复方）通过505(b)(2)途径获得NDA批准。多西他赛申请号最多，共计8个；其次是肾上腺素，申请号为7个。另外，以拉米夫定为代表的各活性复方制剂共计71个。剂型方面以片剂和注射剂最为常见。对于一个活性成分（包括复方）多次改良的情形，通常是对给药方式的改良。一些药物在前药或者新适应症方面的改良通常不会发生这么大的重复。
2011-2018年各活性成分505(b)(2)批准排行
3. 2015-2018年各活性成分505(b)(2)给药方向
追踪2015-2018年FDA公布的505(b)(2)获批情况发现，注射和口服给药在505(b)(2)中占的比重较大，对于注射剂配方和生产的改良、口服药物改为注射药物、纳米晶或者微球等长效给药、脂质体或者其他方式的靶向给药等，已与口服同为两大主流改良方向，局部给药也是非常适合改良的方向。近年来吸入给药的研究逐步增加，同时获批也逐渐增加。
2015-2018年按505(b)(2)获得FDA药物的给药途径
4. 2011-2018年各企业505(b)(2)批准数量排行
2011-2018年共有220多家企业通过505(b)(2)途径获得NDA批准，154家企业都只有一个申请号。Fresenius Kabi申请号数量最多，共计15个；其次是Cipla，申请号数量为12个。尚未有中国本土企业通过505(b)(2)途径获得批准。
2011-2018年各企业505(b)(2)批准数量排行
费森尤斯集团是一家提供透析、输液和临床营养治疗产品，医院与家庭医疗护理以及配套服务的医疗公司，集团总部位于德国巴登洪堡。业务包括五大分支，分别是Fresenius Medical Care（透析设备和产品）、Fresenius Kabi（输液治疗和临床营养）、Fresenius Helios（医院集团）、Fresenius Vamed（全球医疗保健项目设计、建设与运营管理）、Fresenius Biotech（基因治疗、移植和再生药物研发）。
费森尤斯医疗是透析产品和透析服务方面的优秀企业，也是一家为重症和慢性病患者提供临床营养和液体治疗的跨国公司。所从事的领域，欧洲市场居首位，在亚太和拉丁美洲市场也有重要位置。
近年，Fresenius Kabi获批的505(b)(2)均为注射剂，品种包括甲硫新斯的明注射液、阿加曲班注射液、盐酸莫西沙星注射液、注射用盐酸高血糖素、对乙酰氨基酚注射液、注射用硼替佐米、注射用醋酸卡泊芬净、注射用替加环素、盐酸帕洛诺司琼注射液、葡萄糖酸钙注射液、氟维司群注射液等。
Cipla（西普拉）是一家印度跨国制药和生物技术公司，于1935年由Khwaja Abdul Hamied作为一个“化学，工业和制药实验室”在印度孟买成立，在1984年7月20日更名为西普拉有限公司。1985年，美国FDA批准其原料药生产基地。Cipla如今是印度的第二大药厂，资金及科研力量雄厚，尤其是在廉价抗艾滋和抗癌药物方面
近年，CIPLA 获批的505(b)(2)均为口服制剂，品种包括利托那韦片、洛匹那韦利托那韦丸、硫酸阿巴卡韦拉米夫定片等。
Hospira是一家医院产品公司，主要生产药物输送系统，非专利药品和重症监护药品。Hospira的药物产品包括用于麻醉，心血管，传染病和疼痛管理等领域的通用注射剂。其更复杂的药物输送系统包括电子药物泵和相关的药物管理软件。此外，Hospira还提供IV营养解决方案并提供合同制造服务。该公司在全球开展业务，但其收入的85％来自向美国医院客户的销售。Hospira在美国和国外拥有15个制造工厂。辉瑞在2015年以约170亿美元的价格收购了Hospira。
近年，HOSPIRA INC获批的505(b)(2)均为注射剂，品种包括度骨化醇注射液、注射用硼替佐米、肾上腺素注射液等。
全球小分子改良型新药物在研情况
近年来，在研改良型新药的适应症领域发生了较大的变化。过去在研改良型新药的适应症通常在疼痛、精神分裂、多动症、帕金森、癫痫等精神神经领域以及眼部用药领域，同时高血压、心血管等慢病适应症也有改良型新药上市。
全球已上市改良型新药的适应症分布（来源：NextPharma）
近年来，改良型新药逐步往癌症以及孤儿药适应症方面发展，远超其他适应症领域。糖尿病改良型新药的在研数量也超过了精神神经领域。眼科适应症开发如火如荼，方兴未艾。近年的抗生素以及抗真菌药物的开发也是异军突起。而精神神经领域依然时改良型创新药物的开发热点。这些在研的改良型新药未来上市以后必将给临床医生带来更优的选择，造福于病患。优秀的突破性的改良一旦获批，也必将为开发者带来丰厚的市场回报。
全球在研改良型新药的适应症分布（来源：NextPharma）
国内改良型新药研发相关企业
505(b)(2)的新药定义与我国化学药品新注册分类2类（改良型新药）的定义基本一致。国内企业正在积极尝试505(b)(2)和改良型新药途径，进行中美双报。
2019年第四季度，百济神州的原创新药泽布替尼和石药欧意的改良新药马来酸左氨氯地平片获得FDA批准上市，实现本土新药出海“零的突破”。绿叶制药也有多个品种采用了505(b)(2)申报。如注射用罗替戈汀缓释微球（治疗帕金森病）、注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球（治疗前列腺癌）和帕利哌酮缓释混悬肌肉注射剂（治疗精神分裂症和分裂情感性障碍）。值得一提的是注射用利培酮缓释微球(LY03004)在完成I期临床试验后，绿叶制药与FDA进行了多次讨论沟通。2015年9月，FDA正式确认利培酮缓释微球注射剂（Rykindo）不需再进行临床试验，可在美提交新药NDA申请。
非传统医药公司方面，以上海博志研新为例，其是一家以小分子创新药、改良型新药、高难度药物研发为核心，具备DMF&MAH、临床研究能力的创新研发企业，近年来也在重点关注505(b)(2)方面，将临床药物新适应症开发作为重要方向。在剂型改良方面，上海博志研新对于复杂注射剂的改良方面拥有丰富的经验，可以突破高技术壁垒；拥有高效的研发团队，侧重于缓控释制剂、增溶平台药物以及长效混悬注射液的研发。还可以进行复方的创新，利用已上市的API和改良的API组合。另外上海博志研新拥有临床团队，可以迅速实现新适应症的临床验证。
笔者认为如果只单纯的进行药物传输系统（DDS）改良，而不具备新活性成分（API）合成及改进优势，空间比较有限，难以达到预计的市场规模。理想的改良型新药研发平台，应具备新药临床研究能力，有新API的合成及改进能力，有多种DDS技术手段的一体化平台，进行多途径改良，才能打造前沿化的创新研发体系，满足临床需求。
目前，国家政策以鼓励创新和重视临床价值为整体导向，出台优先审批、一致性评价、上市许可人制度等政策，让医药行业焕发了生命力。质量优异、临床价值高的药品受政策优惠而脱颖而出，劣质的药品面临淘汰。我国医药企业将迎来巨大变化，逐步向高质量和高技术的方向发展，同时也利于我国医药走出国门，造福全人类。
近年来新药投入风险愈来愈大，技术要求显著提高，新药开发的时间和速度也相对放缓。全球新药研发失败率越来越高，开发新靶点越来越难的情况下，药物研发已进入制剂创新时代，享受国家政策红利，新型高端制剂将成为药物创新的前沿，多剂型研发的505(b)(2)创新药将成为未来制剂创新的领头羊。